作为tpra1调节剂的稠合嘧啶二酮衍生物制作方法_亚伯拉罕·托马斯专利（tpra,稠合,调节剂）-早鸽网

作为tpra1调节剂的稠合嘧啶二酮衍生物制作方法

专利名称

作为tpra1调节剂的稠合嘧啶二酮衍生物制作方法
发明者

亚伯拉罕·托马斯, 因德拉尼尔·穆霍帕拉艾, 尼利马·坎拉特卡-乔希, 尼沙·帕拉格·帕蒂尔, 拉金德拉·普拉卡什·齐哈勒, 维萨·戈文德劳·德希穆克, 苏克尔斯·库马尔, 萨钦·孙达尔拉·乔德阿里, 萨钦·瓦萨特洛·德霍恩, 阿肖克·巴萨赫伯·卡达姆
公开日

2012年2月22日
申请日期

2010年3月17日
优先权日

2009年3月23日
申请人

格兰马克药品股份有限公司
文档编号

A61P29/00GK102361873SQ201080013471
关键字

tpra 稠合调节剂嘧啶作为
权利要求

1.由式(I)所示的化合物2.如权利要求ι所述的化合物，其中Zp4或τ,之一为氮3.如权利要求1所述的化合物，其中和\均为氮4.如权利要求1所述的化合物，其中和A均为氮5.如权利要求1 4中任一项所述的化合物，其中L为CH26.如权利要求1 5中任一项所述的化合物，其中R1和R2为(C1-C4)烷基7.如权利要求6所述的化合物，其中(C1-C4)烷基为甲基8.如权利要求1 7中任一项所述的化合物，其中R3为氢9.如权利要求1 8中任一项所述的化合物，其中U为杂芳基10.如权利要求9所述的化合物，其中杂芳基为噻唑、咪唑、异嗯唑、吡唑、噻二唑或嘧11.如权利要求1 10中任一项所述的化合物，其中V为取代或未取代的芳基12.如权利要求11所述的化合物，其中芳基为苯基13.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ia)14.如权利要求13所述的化合物，其中R1和R2为(C1-C4)烷基15.如权利要求14所述的化合物，其中(C1-C4)烷基为甲基16.如权利要求13 15中任一项所述的化合物，其中Ra为氢、(C1-C4)烷基、卤素或烷基氨基烧基17.如权利要求16所述的化合物，其中(C1-C4)烷基为甲基18.如权利要求16所述的化合物，其中烷基氨基烷基为二甲基氨基甲基或二乙基氨基甲基19.如权利要求13 18中任一项所述的化合物，其中Rb为氢或(C1-C4)烷基20.如权利要求19所述的化合物，其中(C1-C4)烷基为甲基21.如权利要求13 20中任一项所述的化合物，其中U为杂芳基22.如权利要求21所述的化合物，其中杂芳基为噻唑、咪唑、异嗯唑、吡唑、噻二唑或嘧啶23.如权利要求13 22中任一项所述的化合物，其中V为取代或未取代的芳基24.如权利要求23所述的化合物，其中芳基为苯基25.如权利要求1所述的化合物，所述的化合物具有式(Ib)26.如权利要求25所述的化合物，其中R1和R2为(C1-C4)烷基27.如权利要求沈所述的化合物，其中(C1-C4)烷基为甲基28.如权利要求25 27中任一项所述的化合物，其中Ra和Rb独立地为氢或甲基29.如权利要求25 28中任一项所述的化合物，其中U为杂芳基30.如权利要求四所述的化合物，其中杂芳基为噻唑、咪唑、异嗯唑、吡唑、噻二唑或嘧31.如权利要求25 30中任一项所述的化合物，其中V为取代或未取代的芳基32.如权利要求31所述的化合物，其中芳基为苯基33.如权利要求1所述的化合物，所述的化合物具有式(Ic)34.如权利要求33所述的化合物，其中R1和R2为(C1-C4)烷基35.如权利要求34所述的化合物，其中(C1-C4)烷基为甲基36.如权利要求33 35中任一项所述的化合物，其中Ra和Rb独立地为氢或甲基37.如权利要求33 36中任一项所述的化合物，其中U为杂芳基38.如权利要求37所述的化合物，其中杂芳基为噻唑、咪唑、异嗯唑、吡唑、噻二唑或嘧39.如权利要求33 38中任一项所述的化合物，其中V为取代或未取代的芳基40.如权利要求39所述的化合物，其中芳基为苯基41.如权利要求1所述的化合物，所述的化合物具有式(Id)42.如权利要求41所述的化合物，其中R1和R2为(C1-C4)烷基43.如权利要求42所述的化合物，其中(C1-C4)烷基为甲基44.如权利要求41 43中任一项所述的化合物，其中Rb为氢或甲基45.如权利要求41 44中任一项所述的化合物，其中U为杂芳基46.如权利要求45所述的化合物，其中杂芳基为噻唑、咪唑、异嗯唑、吡唑、噻二唑或嘧47.如权利要求41 46中任一项所述的化合物，其中V为取代或未取代的芳基48.如权利要求47所述的化合物，其中芳基为苯基49.如权利要求1所述的化合物，所述的化合物具有式(Ie)n 广2niri(Id)450.如权利要求49所述的化合物，其中R1和R2为(C1-C4)烷基51.如权利要求50所述的化合物，其中(C1-C4)烷基为甲基52.如权利要求49 51中任一项所述的化合物，其中Ra为氢或甲基53.如权利要求49 52中任一项所述的化合物，其中U为杂芳基54.如权利要求53所述的化合物，其中杂芳基为噻唑、咪唑、异嗯唑、吡唑、噻二唑或嘧55.如权利要求49 M中任一项所述的化合物，其中V为取代或未取代的芳基56.如权利要求55所述的化合物，其中芳基为苯基57.如权利要求1所述的化合物，所述的化合物具有式(If)58.如权利要求57所述的化合物，其中R1和R2为(C1-C4)烷基59.如权利要求58所述的化合物，其中(C1-C4)烷基为甲基60.如权利要求57 59中任一项所述的化合物，其中Ra为氢或甲基61.如权利要求57 60中任一项所述的化合物，其中U为杂芳基62.如权利要求61所述的化合物，其中杂芳基为噻唑、咪唑、异嗯唑、吡唑、噻二唑或嘧啶63.如权利要求57 62中任一项所述的化合物，其中V为取代或未取代的芳基64.如权利要求63所述的化合物，其中芳基为苯基65.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐N-W-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；2-(1,3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶-5-基)-N-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；2-(1,3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；2-(1,3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶-5-基)-N-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；2-(1,3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶-5-基)-N-W-(2，3，4-三氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；2-(1,3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶-5-基)-N- {4- [4- (2，2- 二甲基丙氧基)_3，5- 二氟苯基]-I，3-噻唑-2-基}乙酰胺； N- {4- [3，5- 二氟-4- (3-甲基丁氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N-{[4-(2，2-二甲基丙氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；2-(1,3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶-5-基)-N- {4-[2,4- 二氟苯基-3-三氟甲基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；^{444-(二氟甲氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N- {4-[3，5- 二氟-4- (2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5!1-吡咯并[3,2-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N- {4-[3，5- 二氟-4- (3,3,3-三氟丙氧基)苯基]_1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5!1-吡咯并[3,2-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N- {4- [3，5- 二氯-4- (2，2- 二甲基丙氧基)苯基]_1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5!1-吡咯并[3,2-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N- {4-[3，5- 二氯-4- (3,3,3-三氟丙氧基)苯基]_1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5!1-吡咯并[3,2-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N-{4-[3，5- 二氯-4-(3,3,4,4,4-五氟丁氧基)苯基]_1，3-噻唑-2-基} -2-(1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N- {4- [3-氯-5-氟-4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5!1-吡咯并[3,2-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；2-(1,3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶-5-基)-N- {4- [4-(环丙基甲氧基)_3，5- 二氟苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；2-(1,3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶-5-基)-N- {4- [4-(环丁基甲氧基)_3，5- 二氟苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；2-(1,3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶-5-基)-N- {4- [4-(环丁基甲氧基)_3，5- 二氯苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；2-(1,3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3，5-二氟-4-[2-(三氟甲基)苄氧基]苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；2-(1,3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3，5-二氟-4-[4-(三氟甲基)苄氧基]苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；N- [4- (3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N- {4- [3-溴-4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3- 二甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N- {4- [3，5- 二氟-4- (2，2- 二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5!1-吡咯并[3，2_d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N-{4-[2，4- 二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N- {4-[3，5- 二氟-4- (2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5!1-吡咯并[3,2-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N-[4-(4-环丁基甲氧基_3，5- 二氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(1，3，6-三甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N- {4-[3-氯-4- (2，2- 二甲基丙氧基)-5-氟苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N- {4- [3，5- 二氯-4- (2，2- 二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5!1-吡咯并[3,2-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N- {4- [3-氯-5-氟-4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N- {4- [4- (2，2- 二甲基丙氧基)-3-氟苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，6-三甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N-{4-[3-氯-4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(1，3，6-三甲基-2， 4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N- [5- (4-溴苯基)异嗯唑-3-基]-2- (1，3，6-三甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N- {4- [3，5- 二氟-4- (2，2- 二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，7-三甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-5!1-吡咯并[3,2-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N- {4- [3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，7-三甲基-2，4- 二氧代-1,2, 3,4-四氢-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；2-(7-溴-1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3，5-二氟-4-(2，2-二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺； 2-(7-溴-1，3- 二甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢-5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶-5-基)-N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{7-[( 二甲基氨基)甲基]-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢_5H_吡咯并[3，2_d]嘧啶_5_基}乙酰胺；N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{7-[( 二甲基氨基)甲基]-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢_5H_吡咯并[3，2_d]嘧啶_5_基}乙酰胺；N-{4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-{7-[( 二乙基氨基)甲基]-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢_5H_吡咯并[3，2_d]嘧啶_5_基}乙酰胺；N- {4- [3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，7-三甲基-2，4- 二氧代-2，3，4，7-四氢-IH-吡咯并[2，3-d]嘧啶_5_基)乙酰胺；N- {4-[3，5- 二氟-4- (2，2- 二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，7-三甲基-2，4- 二氧代-2,3,4,7-四氢-IH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；N- {4- [2，4- 二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，7-三甲基-2， 4- 二氧代-2,3,4,7-四氢-IH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙酰胺；和N- {4-[3，5- 二氟-4- (2，2，2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (1，3，7-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，7-四氢-IH-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_5_基)乙酰胺66.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐N-[4-(4-异丁基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-O，5，7-三甲基-4，6- 二氧代-4,5,6, 7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-[4-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-O，5，7-三甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N- {4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (2，5，7-三甲基-4，6- 二氧代-4 5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N- {4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (2，5，7-三甲基-4，6- 二氧代-4 5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N- {4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (2，5，7-三甲基-4，6-二氧代-4 5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-[4-(2,4- 二氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-O，5，7-三甲基-4，6- 二氧代-4,5,6 7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-[4-(3,4- 二氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-O，5，7-三甲基-4，6- 二氧代-4,5,6 7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-W-(3，5-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-O，5，7-三甲基-4，6-二氧代-4，5，6 7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N- {4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (2，5，7-三甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-[4- (3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2- O，5，7-三甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N- {4-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (2，5，7-三甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N- {4- [2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (2，5，7-三甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N- {4-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (2，5，7-三甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N- {4- [3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (2，5，7-三甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N- {4- [3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- O，5，7-三甲基-4，6- 二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N- {4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (2，5，7-三甲基-4，6- 二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{4-[4-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(2，5，7-三甲基-4，6- 二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{4-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(2，5，7_三甲基-4， 6- 二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{4-[2，4- 二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-O，5，7-三甲基-4， 6- 二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{4-[4-( 二氟甲氧基)-3,5- 二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-O，5，7-三甲基-4，6-二氧代-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-[5- (4-溴苯基)异嗯唑-3-基]-2- O，5，7-三甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-[5-(三氟甲氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-O，5，7-三甲基-4，6-二氧代-4，5， 6，7-四氢-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N- W- (4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2- G，6- 二甲基-5，7- 二氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺；2-(4,6- 二甲基-5，7- 二氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[4，3_d]嘧啶-I-基)-N- {4- [3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；N-{4-[4-(2，2- 二甲基丙氧基)-3-氟苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(4，6- 二甲基-5，7-二氧代-4,5,6,7-四氢-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺；N- {4- [3-氯-4- (2，2- 二甲基丙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (4，6- 二甲基-5， 7- 二氧代-4,5,6,7-四氢-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺；N-{4-[2,4- 二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(4，6- 二甲基-5，7- 二氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺；N-{444-(二氟甲氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2- ，6-二甲基-5，7-二氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺；N- {4-[3，5- 二氟-4- (2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (4，6- 二甲基-5，7- 二氧代-4,5,6,7-四氢-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺；N-[4-(3，5- 二氟-4-异丁氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-G，6- 二甲基-5，7- 二氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶基)乙酰胺；N-[4-(3，5- 二氯-4-异丁氧基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-G，6- 二甲基-5，7- 二氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶基)乙酰胺；N- {4- [3，5- 二氟-4- (3-甲基丁氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (4，6- 二甲基 _5， 7- 二氧代-4,5,6,7-四氢-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺；N-{4-[3，5- 二氯-4-异丁氧基苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-G，6- 二甲基-5，7- 二氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶基)乙酰胺；N-{4-[4-(2, 2- 二甲基丙氧基)_3，5- 二氟苯基]-1，3-噻唑-2- S}-2-(4,6- 二甲基-5，7- 二氧代-4,5,6,7-四氢-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺；N- {4-[3，5- 二氯-4- (2，2- 二甲基丙氧基)苯基]_1，3-噻唑-2-基} -2- (4，6_ 二甲基-5，7- 二氧代-4,5,6,7-四氢-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺；N- {4- [3-氯-4- (2，2- 二甲基丙氧基)-5-氟苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- G，6- 二甲基-5，7- 二氧代-4,5,6,7-四氢-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺；N-{4-[4-(环丁基甲氧基)-3,5- 二氟苯基]-1,3-噻唑-2-基}-2-(4，6- 二甲基-5， 7- 二氧代-4，5，6，7-四氢-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺；N- {4- [3，5- 二氟-4- (2，2- 二甲基丙氧基)苯基]_1，3-噻唑-2-基} -2- (3，4，6-三甲基-5，7- 二氧代-3a, 4，5，6，7，7a-六氢-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺；N- {4- [3，5- 二氯-4- (2，2- 二甲基丙氧基)苯基]_1，3-噻唑-2-基} -2- (3，4，6-三甲基-5，7- 二氧代-3a, 4，5，6，7，7a-六氢-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺；N- [5- (4-溴苯基)异嗯唑-3-基]-2- G，6- 二甲基-5，7- 二氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙酰胺；和N- {4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-IH-咪唑-2-基} -2- O，5，7-三甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氢-2!1-吡唑并[3,4-d]嘧啶_3_基)乙酰胺67.包含选自权利要求1 66中任一项所述化合物的一种或多种化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体、稀释剂或其混合物的药物组合物68.一种在有需要的受试者中治疗与TRPAl功能相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的如权利要求1 66中任一项所述的化合物69.如权利要求68所述的方法，其中，所述与TRPAl功能有关的疾病或病症的症状选自于疼痛、慢性疼痛、复杂性区域疼痛综合征、神经性疼痛、术后疼痛、类风湿性关节炎疼痛、骨关节炎疼痛、背部疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、感觉过敏、神经痛、偏头痛、神经病变、糖尿病神经病变、坐骨神经痛、HIV相关的神经病变、疱疹后神经痛、纤维肌痛、神经损伤、局部缺血、神经退行性疾病、中风、中风后疼痛、多发性硬化、呼吸疾病、哮喘、咳嗽、C0PD、炎性障碍、食道炎、胃食管反流病(GERD)、肠易激综合征、炎性肠病、盆腔过敏症、尿失禁、膀胱炎、烧伤、牛皮癣、湿疹、呕吐、胃十二指肠溃疡和搔痒症70.如权利要求69所述的方法，其中所述疾病或病症的症状与慢性疼痛有关71.如权利要求69所述的方法，其中所述疾病或病症的症状与神经性疼痛有关72.如权利要求69所述的方法，其中所述疾病或病症的症状与类风湿性关节炎疼痛或骨关节炎疼痛有关
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本专利申请涉及具有瞬时受体电位锚蛋白I(TRPAl)活性的稠合嘧啶二酮衍生物
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专利名称：作为tpra1调节剂的稠合嘧啶二酮衍生物的制作方法瞬时受体电位(TRP)通道或受体是疼痛受体。它们分为七个亚族TRPC(经典， canonical)、TRPV( ##: , vanilloid)、TRPM(melastatin)、TRPP ( ^ , polycystin)、 TRPML(粘脂蛋白，mucolipin)、TRPA(锚蛋白，ANKTM1)和TRPN(NOMPC)家族。基于序列功能性的相似性，TRPC 家族可分为 4 个亚族(i) TRPCl ； (ii)TRPC2 ； (iii) TRPC3、TRPC6、TRPC7 ；和(iv)TRPC4、TRPC5。目前 TRPV 家族有 6 个成员。相对于 TRPV1、TRPV2、TRPV3 或 TRPV4， TRPV5和TRPV6彼此更密切相关。TRPAl与TRPV3最为密切相关；与同TRPV5和TRPV6相比， TRPAl同TRPVl和TRPV2更为密切相关。TRPM家族有8个成员。其组成包括下列基础成员 TRPMl(melastatin 或 LTRPC1)、TRPM3(KIAA1616 或 LTRPC3)、TRPM7(TRP_PLIK、ChaK(1)、 LTRPC7)、TRPM6 (ChaK2)、TRPM2 (TRPC7 或 LTRPC2)、TRPM8 (TRP-p8 或 CMR1)、TRPM5 (MTR1 或 LTRPC5)和TRPM4 (FLJ20041或LTRPC4)。TRPML家族由粘脂蛋白组成，包括TRPMLl (粘脂蛋白1)、TRPML2 (粘脂蛋白2~)和TRPML3 (粘脂蛋白幻。TRPP家族由两组通道组成预计含有六次跨膜区域的通道和含有i^一次跨膜区域的通道。预计TRPP2 (PKD2)、TRPP3 (PKD2L1)、 TRPP5 (PKD2L2)都含有六次跨膜区域。TRPPl (PKDUPC1)、PKD-REJ和PKD-ILl都被认为含有i^一次跨膜区域。TRPA家族唯一在哺乳动物体内存在的成员为ANKTM1。一般认为TRPAl在伤害感受性神经元中表达。神经系统的伤害感受性神经元感受外周损伤并传递疼痛信号。TRPAl为膜结合蛋白，最有可能发挥异源二聚体电压门控通道的作用。一般认为它具有特定的二级结构，其N-末端连接大量的重复锚蛋白，从而形成弹簧样体系。TRPAl能被各种有害刺激激活，包括低温(17°C激活)、刺激性的天然化合物(例如，芥末、肉桂和大蒜)以及环境刺激物(MacPherson LJ等，Nature，2007，445 ;541_545)。有害化合物通过共价修饰半胱氨酸形成以共价键相连接的加合物激活TRPAl离子通道。在组织发炎/损伤期间产生的各种内源性分子已经确定为TRPAl受体的病理性激活剂。这些内源性分子包括炎症期间由于氧化应激产生的过氧化氢、细胞内脂质过氧化作用产物烯醛 4-HNE以及炎症/过敏反应期间由P⑶2产生的环戊烯酮前列腺素15dPGJ2。TRPAl也可被组织损伤期间外周末端释放的缓激肽(BK)以受体依赖的方式激活。TRPAl和其他TRP受体之间的差异在于TRPAl与配体结合能持续数个小时，正因如此生理反应(例如，疼痛)大大延长。因此为了解离此亲电体，需要有效的拮抗剂。专利WO 2009/158719、WO 2009/002933、WO 2008/0949099, W02007/073505, WO 2004/0550M和WO 2005/089206中描述了 TRP通道作为疼痛以及相关病症治疗的靶标。为了发现更好的治疗急性以及慢性疼痛的止痛剂，以及为了开发各种神经性和伤害感受性疼痛状态的治疗手段，需要更有效的和更安全的针对由TRPAl调节的疾病、病症和/或障碍的治疗法。
本文记载的发明涉及由式(I)表示的新型的稠合嘧啶二酮衍生物，所述嘧啶二酮衍生物为TRPA(瞬时受体电位亚族A)调节剂。具体地，本文记载的化合物可用于治疗或预防由TRPA1(瞬时受体电位亚族A，成员1)调节的疾病、病症和/或障碍。本发明还提供用于制备本文记载的化合物、用于合成它们的中间体、其药物组合物的方法，以及提供用于治疗或预防由TRPA1调节的疾病、病症和/或障碍。

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