专利名称:稠合嘧啶的制作方法在美国,癌症是第二普遍的死因,每年致使450000人死亡。尽管在确认癌症的一些可能的环境和遗传病因方面已有实质性进展,仍然需要针对癌症及相关疾病的其他治疗方式。具体地,需要治疗与生长失调/增殖相关的疾病的治疗方法。癌症是起因于具有获得性功能能力(如存活性增高/抗细胞凋亡和无限的增殖潜力)的细胞的选择过程的复杂疾病。因此,优选开发用于针对既有肿瘤的显著特征的癌症疗法的药物。已被证明介导哺乳动物细胞的重要存活信号的一个途径包括受体酪氨酸激酶,如血小板衍生的生长因子受体(PDGF-R)、人类表皮生长因子2/3受体(HER2/3)或胰岛素样生长因子1受体(IGF-IR)。分别被配体激活后,这些受体激活磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/ Akt途径。磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt蛋白激酶途径对控制细胞生长、增殖和存活至关重要,其促使肿瘤进展。因此,在丝氨酸_苏氨酸特异性信号转导激酶类内,具有同工酶 Aktl (PKB α )、Akt2 (ΡΚΒ β )和Akt3 (ΡΚΒ γ )的Akt (蛋白激酶B ;PKB)具有高度的治疗干预意义。Akt主要以Pi3-激酶依赖性的方式被激活,并且该激活通过肿瘤抑制基因PTEN(磷酸酶和张力蛋白同系物)(其基本上作为Pi3K的功能性拮抗剂起作用)调节。此Pi3K/Akt途径调节基本的细胞功能(例如转录、翻译、生长和存活),并且涉及包括糖尿病和癌症在内的人类疾病。在大范围的肿瘤实体如乳腺癌和前列腺癌中,此途径常被过度激活。上调可能是由于过度表达或组成性激活受体酪氨酸激酶(如EGFR, HER2/3),受体酪氨酸激酶是上游的并且涉及它们的直接激活或者一些组件的功能获得变体或功能缺失变体,如PTEN缺失。与可能除了 p53和视网膜母细胞瘤途径之外的人类癌症中的任何其他途径相比,该途径更频繁地成为基因组改变包括突变、扩增和重排的靶标。 Pi3K/Akt途径的改变触发促进肿瘤进展、存活、血管发生和转移的生物事件的级联。激活Akt激酶促使营养素摄取量增加,使细胞转向葡萄糖依赖性代谢(其使脂质前体和氨基酸再导向维持细胞生长和增殖的合成代谢过程)。具有过度激活的Akt的这些代谢表型导致表现出向有氧糖酵解的代谢转变(Warburg效应)的恶性肿瘤。论及此方面, 尽管生长调节不利例如葡萄糖缺乏或缺氧,Pi3K/Akt途径仍然被认为对存活至关重要。激活的PI3K/Akt途径的另一方面是保护细胞免于程序性细胞死亡(“凋亡”), 因此被认为转导存活信号。由于在肿瘤细胞中作为抗凋亡信号转导的调节者起作用,所以 Pi3K/Akt途径,特别是Akt本身是癌症疗法的靶标。激活的Akt磷酸化并调节若干靶标,如 BAD、GSK3或FKHRLl (它们影响不同的信号转导途径,如细胞存活、蛋白合成或细胞移动)。 此Pi3K/Akt途径还在肿瘤细胞对常规抗癌疗法的抗性中起重要作用。因此,阻断Pi3K/Akt 途径可同时抑制肿瘤细胞的增殖(例如通过抑制代谢效应)并使其对促凋亡剂致敏。Akt抑制选择性地使肿瘤细胞对凋亡刺激物如Trail、喜树碱和多柔比星致敏。取决于肿瘤的遗传背景/分子机制(molecular apperations),Akt抑制剂还可在单一疗法中诱导凋亡性细胞死亡。在国际专利申请W02004096131、W02005100344, W02006036395、W0200606560U W02006091395和W02006135627中描述了 Akt抑制剂。在最近的公开中,Y. Li等人(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009,19,834-836及其中所引文献)详述了发现最佳Akt抑制剂的困难。 由于Akt抑制剂在多种疾病情况如癌症中的潜在应用,因此特别期望提供新的Akt抑制剂替代那些现有的Akt抑制剂。
以上问题的解决方案是提供备选的Akt抑制剂。现已发现下文详述的新的稠合嘧啶化合物具有Akt抑制剂活性。根据第一方面,本发明涉及式(I)的化合物本发明涉及式(I)的化合物、所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐、它们的制备方法及它们作为药物的用途,其中环B和与其稠合的嘧啶、R4、R5、R6、R7、m和n具有如说明书和权利要求书中所提供的定义,它们Pi3K/Akt途径的有效抑制剂。
稠合嘧啶制作方法
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