专利名称:嘧啶衍生物及其制备方法 本发明涉及通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的新的嘧啶衍生物， 式中，R代表含1至6个碳原子的烷基或为囟原子任意取代的芳基；X代表氯或溴原子，或任意有一个或多个取代基的芳基磺酰氧基。本发明还涉及通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的新的嘧啶衍生物及通式为(Id)的已知嘧啶衍生物的制备 式中X的含义与前相同。根据本发明，通式为(Ia)至(Id)的纯的化合物及其混合物是在水和过氧化氢存在下用通式(II)的2，6-二氨基嘧啶衍生物 (式中X之含义与上相同)与通式(III)的酸酐 (式中R之含义与前相同)反应制备的。分别分离所得的产物混合物或通式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的纯化合物。通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的新化合物和已知的通式(Id)化合物是制备6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基-嘧啶(常压定minoxidil)的有价值的中间体，后者有降低血压和促进毛发生长的作用。按照本发明的方法，通式(Ia)至(Id)的化合物是由通式(II)的2，6-二氨基嘧啶衍生物开始制备的(式(II)中的R和X的含义与前相同)。通式(II)的化合物是已知的，例如，在X为氯或溴原子的那些化合物已在美国书No3,644,364中有描述，在X为芳磺酰氧基的化合物已在匈牙利书No177,601中公开。由上述美国书No3,644,364中得知X代表氯或溴原子的通式(Id)的化合物，由匈牙利书No177,601中知道X代表芳磺酰氧基的(Id)化合物。其它化合物，即可由本发明的方法制备的通式(Ia)至(Ic)的化合物则是新的化合物。
当通式(Ia)至(Id)和(II)中的取代基X为任意有一个或多个取代基的芳磺酰氧基时，最好是苯环上有1至3个较低级烷基(最好是甲基)取代的苯基-磺酰氧基。有代表性的这类基团是甲苯磺酰氧基和?-磺酰氧基。X最好代表氯原子。
在通式(Ia)至(Id)和(III)中，作为含1至6个碳原子的烷基取代基R可以是任何含1至6个碳原子的饱和直链或支链烃基，如甲基，乙基，正和异丙基，正、仲和叔丁基，正和异戊基，或正和异己基，以含1至4个碳原子的烷基为好，最好的是甲基。R的含义中所包括的芳基可以是含6至12个碳原子的任何芳基，最好是苯基，它可为一个或多个囟原子(以氯原子为好)取代。
本发明旨在由较易得的、简单的化学药品以高产率分别制备各化合物，并由这些化合物可以方便地以比迄今更高的产率制备药物配方中的活性组分常压定。
按照前面所引用的书，已知的通式(Id)化合物是以间-氯过苯甲酸氧化相应的通式(II)的2，6-二氨基-嘧啶衍生物制备的。在4-氯化合物的情况下，产率为44％；在4-甲苯磺酰化合物的情况下，产率为55％。已知的方法，除了产率低外，还有需要很大的体积以及氧化剂是不稳定的化合物处理困难并不易得到等不利因素。
现已发现，上述不利因素可在以下条件下消除；使通式(II)的化合物在过氧化氢存在下与通式(III)的适宜酸酐反应，代替与间-氯过苯甲酸反应，除了得到通式(Id)的化合物外，还可得到通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的衍生物。通过这些化合物可以比迄今已知的合成方法更好地制备具有医疗作用的6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶。
依照本发明，最好将通式(II)(式中X的含义与上述的相同)的原料与含有需要体积的和可变量水的过氧化氢一起溶于一种溶剂中，然后在40℃和90℃间向溶液中加入适宜的通式(III)的酸酐(式中R有前述的含义)。所用溶剂对氧化反应应是惰性的，如醇类，醚类，酯类或酮类溶剂。在反应进行的过程中，由两种试剂得到过氧羧酸，它氧化通式(II)的起始物质。氧化的结果是形成通式(Ia)至(Id)的N-氧化物衍生物。
通式(Ia)和(Ib)的化合物是单酰基衍生物，其不同在于，前者的酰基位于与1位氮原子相连的氧原子上，而后者的酰基是在2位的氨基上。通式(Ib)的N-酰基衍生物甚至在很弱的环境中也可转化为O-酰基衍生物，这些条件是在溶解时，在微热或痕量酸碱或水的作用下即可转化。通式(Ic)的N-氧化物衍生物是二酰基化合物，在此化合物中一个酰基是与和1位氮原子相接的氧原子相联接，而另一个则联接在6位的氨基上。如上所述，通式(Id)的N-氧化物衍生物是已知化合物，此化合物很容易由上述通式(Ia)至(Ic)的N-氧化物在微量碱作用下形成。相反，通式(Ia)至(Ic)的化合物可由通式(Id)的化合物在用酸酐稍加处理的作用下形成。
在该方法实际进行的过程中，通式(Ia)至(Id)产物的比例决定于实验条件。产物比例主要受处理反应混合物的方法、溶剂量和所用试剂摩尔比等的影响。
若反应混合物是在碱水处理后进行处理的，则主要形成的通式(Ia)至(Ic)的酰基化合物定量地转化为通式(Id)的化合物，仅可分离出后一化合物。如在处理反应混合物的过程中，它不经过那样的处理，则得到通式(Ia)至(Ic)的化合物，并可把它们分离出来。也可以以下方法进行，首先分离出结晶出来的通式(Ia)至(Id)化合物，然后，碱化，由母液中分离出通式(Id)的化合物。
本发明的方法表明对溶剂有特殊的依赖性。作为原料的通式(II)的嘧啶衍生物在大多数有机溶剂中很难溶解。然而，意外地发现，在微热和有水存在(1摩尔(II)式化合物有2～20摩尔水)的作用下通式(II)化合物溶于大多数有机溶剂中，从而使它能进行反应。在进行反应的过程中，为了提高溶解度，于反应混合物中加入水，最好与过氧化氢一起加入。在溶剂不同其他条件相同的下情况下氧化，氧化产物的比例很不相同。若X代表氯或溴原子，在乙醇中可分离出通式(Ia)和(Ib)化合物的混合物，而在四氢呋喃中实际上可制备出通式(Ia)的纯的O-酰基化合物。然而在叔丁醇或乙酸乙酯中得到的主要是通式(Ia)的化合物和少量的通式(Ic)的化合物。如果X代表甲苯磺酰基，在乙醇中形成通式(Ia)的化合物，而完全没有通式(Ib)的化合物分离出来。
在相同的溶剂中增加用于反应的酸酐的量，主要得到通式(Ic)的二酰基化合物，甚至当反应在水介质中进行也是如此。R基的性质不影响产物比例。
如前所述，制备已知的式(Id)化合物及其它类似化合物之已知方法的共同缺点是相当低的产率、需要很大的体积和所用氧化剂的不稳定性。本发明的方法没有这些缺点。产率较高，氧化剂易得，在反应中它由简单的化学药品形成并且需要的体积比已知方法的低。
具有抗高血压作用的6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶(常压定)可由本发明的部分新化合物制备，这一方法的产率比用已知方法的高。将用本发明的方法制备的化合物转化为常压定是使其与哌啶反应并用共时申请了匈牙利专利申请No2855/86中所公开的方法水解所得化合物。根据匈牙利书No177,601的已知的方法中最好的一种方法总产率仅约为20～21％，而用本发明的方法制常压定总产率以式(II)原料计，约为49～50％。相对于已有技术方法，本发明的方法有本质上的和突出的改进。用本发明的方法产率较高的可能原因是氧化剂同时也形成了对生成化合物的敏感取代基有保护作用的保护酰基。这一现象为了让分子被进一步氧化提供了保护。
本发明的细节用下述非限制性实例加说明。
例12-乙酰氨基-4-氯-6-氨基嘧啶-1-氧化物和6-氨基-1，2-二氢-1-乙酰氧基-2-亚氨基-4-氯嘧啶的制备。
将5.0克(0.035摩尔)的2，6-二氨基-4-氯嘧啶溶解在70毫升无水乙醇中，在40℃，搅拌下，在半小时内滴入7毫升70％的过氧化氢水溶液和14毫升乙酸酐。将该混合物再在60℃搅拌2小时，随后将其冷却，滤出片状结晶，用乙醇洗涤，干燥，于是得到2.67克(38％)的乙酰氨基-4-氯-6-氨基-嘧啶-1-氧化物。
IR(cm-1)(K Br)3400，1690，1640，1610。
将母液真空蒸发，将20毫升水加到残余物中，并将此混合物置于冰箱中过夜。滤出结晶，用水洗涤，干燥，于是得到1.7克(20％)的6-氨基-1，2-二氢-1-乙酰氧基-2-亚氨基-4-氯嘧啶。
IR(cm-1)(KBr)3420，1730，1660，1570，1550。
UV(nm)(Et OH)247，276，325。
NM R(CDCl3+TFA-d)δ2.47(S，3H)，7.98(S，1H)例26-氨基-1，2-二氢-1-乙酰氧基-2-亚氨基-4-氯嘧啶的制备将5克(0.035摩尔)的2，6-二氨基-4-氯嘧啶溶解在50毫升无水四氢呋喃中。在40℃，搅拌下，在半小时内，滴入7毫升70％的过氧化氢水溶液和16毫升的乙酸酐。再将该混合物在60℃搅拌2小时。将四氢呋喃蒸发之后，向残余物加入50毫升水，然后将其置于冰箱中过夜。于是分离出4.00克(57％)的目标化合物。然后第二次分离过滤所得产物可得0.77克(11％)的目标化合物。
产物的红外，紫外和核磁谱与前面例子中同样产物的相符。
例36-乙酰氨基-1，2-二氢-1-乙酰氧基-2-亚氨基-4-氯嘧啶和6-氨基-1，2-二氢-1-乙酰氧基-2-亚氨基-4-氯嘧啶的制备在50℃，搅拌下将170毫升的叔丁醇和17.28克(0.12摩尔)的2，6-二氨基-4-氯嘧啶混合，然后加入17毫升30％的过氧化氢的水溶液。在55到60℃1小时内，向得到的上述溶液中滴加36毫升乙酸酐。在此温度下将该混合物再搅拌1小时，然后将其冷却至15℃并保持2小时。滤出析出的结晶，每次用20毫升水洗两次，再每次用20毫升乙醇洗两次，然后干燥。
于是得到15克(62％)由30％的上述二乙酰基和70％一乙酰基*化合物组成的目标化合物。将6克焦亚硫酸钠溶解在12毫升水中，和170毫升水一同加到母液中，将其在室温搅拌半小时。然后真空蒸馏到一半体积，再用40％的氢氧化钠水溶液中和至PH6。将该混合物置于冰箱中过夜，然后将其过滤，每次用20毫升水洗三次，再干燥。用这种方法可得到2.4克(10％)的一乙酰基目标化合物。
单乙酰基化合物的红外，紫外和核磁谱的数据与例1得到那些化合物的相符。
二乙酰基化合物的特征，红外(cm)(K Br)1720，1690，1600，1570。
例4
6-乙酰氨基-1，2-二氢-1-乙酰氧基-2-亚氨基-4-氯嘧啶的制备将3.2克(0.02摩尔)的6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶和30毫升的乙酸酐在室温搅拌一小时，然后将200毫升乙醚加到混合物中。将得到的白色结晶过滤，用乙醚洗涤，干燥。
于是得到3.9克(80％)的目标化合物。产物的物理参数与例3得到的相符。
例56-氨基-1，2-二氢-2-亚氨基-4-氯嘧啶的制备将1.5克(10毫摩尔)的2，6-二氨基-4-氯嘧啶溶解在20毫升无水四氢呋喃中。在30分内，搅拌和回流下，加入10毫升乙酸和2毫升70％的过氧化氢水溶液的混合物。将该反应混合物回流4小时，真空蒸发到三分之一体积，加入40％氢氧化钠水溶液到残余物中，直到PH值为8。将混合物置于冰箱中过夜。将结晶过滤，用水洗涤，干燥。用这种方法可得到1.0克(63％)的目标化合物。
IR(cm-1)(K Br)3400，3310，1660，1630。
UV(nm)(Me OH)λmax230，294。
例66-氨基-1，2-二氢-1-乙酰氧基-2-亚氨基-4-氯嘧啶和6-乙酰氨基-1，2-二氢-1-乙酰氧基-2-亚氨基-4-氯嘧啶的制备在60℃，将4.32克(0.03摩尔)的2，6-二氨基-4-氯嘧啶和9.3毫升30％的过氧化氢水溶液溶解在150毫升的水中。在混合时，在55到60℃40分钟内，向溶液滴加18毫升乙酸酐。该反应混合物在此温度下再搅拌一个半小时，然后冷却至15℃。两小时后将沉淀滤出，用水洗，干燥。
于是可得到1.45克(20％)的目标物6-乙酰基-1，2-二氢-1-乙酰氧基-2-亚氨基-4-氯嘧啶。
将母液用40％的氢氧化钠水溶液中和至PH6，将其置于冰箱中过夜。滤出析出的结晶，用水洗并干燥之。用这种方法可得1.2克(20％)的6-氨基-1，2-二氢-1-乙酰氧基-2-亚氨基-4-氯嘧啶。
得到产物的物理参数与例1和3中相应产物相同。
例76-乙酰氨基-1，2-二氢-1-乙酰氧基-2-亚氨基4-对-甲苯磺酰氧基嘧啶的制备将84克(0.3摩尔)的2，6-二氨基-4-甲苯磺酰氧基嘧啶加到1200毫升无水四氢呋喃中。在室温，搅拌下，将40毫升70％的过氧化氢水溶液滴加到得到的悬浮液中，于是物料溶解。在搅拌下，40℃，一小时内，将200毫升乙酸酐加入到上述溶液中。加完后，该混合物在60℃再搅拌2小时。然后真空蒸发溶剂，残余物置于冰箱中过夜。过滤析出的物质，用四氢呋喃洗涤，干燥。用这种方法可得到77克(68％)的目标化合物。
熔点196至200℃。
IR(cm-1)(K Br)1720，1690，1600，1580，1500。
UV(nm)(Et OH)λmax252，285，321。
NM R(CDCl3+三氟醋酸-d)2.38(单峰，3H)；248(单峰，3H)；2.55(单峰，3H)；7.42(单峰，1H)；7.46和7.98(双重峰，4H)。
例86-氨基-1，2-二氢-1-乙酰氧基-2-亚氨基-4-对甲苯磺酰氧基嘧啶的制备将2.8克(0.001摩尔)的2，6-二氨基-4-甲苯磺酰氧基嘧啶加到70毫升绝对乙醇中。在40℃将5毫升70％的过氧化氢水溶液加到所得到的悬浮液中，然后滴入3毫升乙酸酐。将悬浮液加热到60℃，使其变均匀，放置溶液渐渐变为乳白色。用薄层层析跟踪，发现反应完全时，在目标物中兼有一些二酰基化合物。过滤反应混合物，可得到0.35克固体物质。如果将乙醇蒸出去，并将残余物保存在冰箱中，没有观察到产物析出。将水轻轻倒出后，将残余物溶于乙醇中，可得到结晶产物。用这种方法可得1.95克(54％)的目标化合物。
IR(cm-1)(溴化钾)3440，1720，1560，1660，1600。
UV(nm)(乙醇)λmax244，260sn，322。
NM R(CDC3+三氟醋酸-d)δ2.44(单峰，3H)，3.50(单峰，3H)，7.53(单峰，1H)，7.80和8.00(双重峰，4H)。
例96-氨基-1，2-二氢-1-丙酰氧基-2-亚氨基-4-氯嘧啶的制备在40℃，将8.54克(0.06摩尔)的2，6-二氨基-4-氯嘧啶溶解在80毫升叔丁醇和5.3毫升的70％过氧化氢水溶液的混合物中，然后将温度升高到60℃。在搅拌下，将18毫升丙酸滴加到反应混合物中，用这种方法反应温度可以维持在60±2℃。此后，反应混合物在此温度下搅拌两小时，然后冷却至室温、两小时后过滤析出的产物，用乙醇洗涤，然后干燥。
可得到6.34克(49％)的6-氨基-1，2-二氢-1-丙酰氧基-2-亚氨基-4-氯嘧啶。母液放置过夜后还可析出0.6克(4％)的目标化合物。
IR(cm-1)(K Br)1760(C＝O)H-NM R(二甲亚砜-d6)δ1.16(三重峰，3H，CH3)；2.56(四重峰，2H，CH2)，7.60(单峰，1H，C5-H)，7.62(宽的峰，1H，HN＝)。
例10
6-氨基-1，2-二氢-1-乙酰氧基-2-亚氨基-4-氯嘧啶和6-乙酰氨基-1，2-二氢-1-乙酰氧基-2-亚氨基-4-氯嘧啶的制备将4.32克(0.03摩尔)的2，6-二氨基-4-氯嘧啶溶解在43毫升的乙酸乙酯和3毫升70％的过氧化氢水溶液的混合物中。在55到60℃，1.5小时内加入12毫升乙酸酐。将反应混合物在此温度下再搅拌半小时，然后冷却并在冰箱中放置过夜。过滤析出的结晶，用乙酸乙酯洗涤，干燥。用这种方法可得到1.80克(25％)的6-乙酰氨基-1，2-二氢-1-乙酰氧基-2-亚氨基-4-氯嘧啶。
含有乙酸乙酯的母液，用10％的氢氧化钠水溶液提取，然后再每次用40毫升水提取两次。含有乙酸乙酯的组分蒸发到一半体积，将沉淀滤出并用水洗涤。于是可得1.25克(20％)的6-氨基-1，2-二氢-1-乙酰氧基-2-亚氨基-4-氯嘧啶。
从碱和水层的合并液中，第二天还可以析出目标物0.6克(10％)。
例116-乙酰氨基-1-乙酰氧基-2-亚氨基-4-?基磺酰氧基-1，2-二氢嘧啶的制备将45.8克(0.15摩尔)的2，4-二氨基-4-?磺酰氧基嘧啶在1000毫升的园底烧瓶中悬浮在600毫升的四氢呋喃中，在烧瓶上按装有混合器，回流冷凝器和滴液漏斗。在搅拌下，将20毫升(27.2克)70％的过氧化氢水溶液加入到悬浮液中，于是物料便溶解。然后开始在油浴上加热溶液，并在40℃将100毫升(108.1克，1.06摩尔)的乙酸酐滴加到反应液中，用这种方法混合物的温度将不超过60℃。此后反应混合物在60℃再搅拌2小时。然后在浴温60℃真空蒸发四氢呋喃，将残余物在冰箱中冷却。过滤析出的物质，并用四氢呋喃洗涤。
干燥后得到34.6克(56.5％)的6-乙酰氨基-1-乙酰氧基-2-亚氨基-4-?磺酰氧基-1，2-二氢嘧啶，为白色结晶状物质。
熔点162～163℃(分解)色谱分析证明产物是单一物质。
分析式C7H20N4O6S计算值C＝49.99％，H＝4.94％，N＝13.72％，S＝7.85％实测值C＝49.94％，H＝4.94％，N＝13.95％，S＝7.76％IR(cm-1)(K Br)3400，1720，1695，1580，1200，1175，1050。
NM R(DM F)δ2.10，2.25，2.35(3H，S)；2.6(6H，2，2’，6’-CH3)；6.6(1H，S，5-H)x；6.85(2H，S，3’，5’-H)。


本发明涉及通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的新的嘧啶衍生物，及其和通式(Id)的制备方法，这些化合物是制备有降低血压和促进毛发生长作用的6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶(常压定)有价值的中间体。