专利名称：唑来膦酸冻干粉针剂及其制备方法 恶性高钙血症是一种由癌症引起的可危及生命的骨代谢性并发症。约有10％的癌症患者患有高钙血症或骨钙水平升高，唑来磷酸为诺华公司开发的治疗高钙血证的药物，2000年在加拿大首次上市，目前在美国、英国等国家已上市销售。唑来膦酸是异环型第三代的双膦酸类药物，是目前为止临床试验中显示作用最强的双膦酸盐化合物。本品能方便地静注，把帕米膦酸二钠静注所需的时间由2小时缩短到5分钟，所需的临床护理时间短、作用空间小及病人耗时短，因而优于帕米膦酸二钠的长时间静脉给药。其临床剂量仅为4mg，每月一次，却能产生比其它双膦酸类药物更明显更长久地抑制骨质吸收作用、降低疼痛中值百分数、降低肿瘤骨转移的发生率。开发商诺华公司(Novartis)认为本品疗效优于同类治疗药帕米膦酸二钠，并具有同等耐受性，与帕米膦酸二钠相比，本品能更快、更持久地使血钙水平恢复正常，因此有望在临床上替代帕米膦酸二钠。诺华公司进口的唑来膦酸冻干剂的配方为唑来膦酸、枸橼酸钠和甘露醇。甘露醇具有一定的还原性，使制剂的稳定性不能保证，枸橼酸钠调节酸度后，pH值不稳定，有波动。
本发明提供一种不含会产生不良反应及使制剂不稳定的成分的冻干制剂及其制备方法。本发明的技术方案是本发明药物原料重量配比为唑来膦酸3.50～5.50份，冻干赋形剂70～100份，pH值调节剂4～8份。本发明药物原料优选重量配比为唑来膦酸4.18～4.35份，一种冻干赋行剂80份，一种pH值调节剂5份。冻干赋形剂可以是果糖、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐40蔗糖或乳糖。
本发明制备方法为取一种冻干赋形剂70～100份与一种pH值调节剂4～8份，加水溶解，再与唑来膦酸3.50～5.50份混合溶解，用一种pH值调节剂调节pH值后，分装入瓶，冻干后，封口。
1、本发明产品主药唑来膦酸的分子量、分子式、化学结构式(1)分子量分子量为290.10(2)分子式分子式为C5H10N2O7P2·H2O(3)结构式经结构确证，结构式为 2、制剂稳定性考察结果和结论本发明产品经高温(40℃、60℃、80℃)、高湿(RH92.5％、RH75％、25℃)及光照(4000±500Lx)等影响因素试验后，外观性状、澄明度、pH值、含量、有关物质及无菌检查均符合规定。
本发明产品经加速试验(40℃，RH75％)3个月的考察结果，外观性状、澄明度、pH值、含量、有关物质及无菌检查均符合规定。
本发明产品在室温留样考察1、3、6、9、12、18、24个月，经定期取样检查各项指标，结果均符合规定。故本品有效期可定为2年。
3、临床试验结果唑来膦酸冻干粉针剂是继氯屈磷酸二钠(骨膦)、帕米膦酸二钠后的，新一代的双膦酸盐类药物，由瑞士Novartis公司首先研发成功，研究显示唑来膦酸冻干粉针剂用于多发性骨髓瘤患者以及乳腺癌、肺癌等骨转移患者，能抑制破骨细胞活性，控制疼痛，降低血清钙水平，延迟骨并发症的发生，且疗效优于帕米膦酸二钠。
本试验以我国目前最常用帕米膦酸二钠为阳性对照药，它是较早上市的第二代双膦酸盐类，已经有十余年的临床使用经验。国内外大量的临床研究表明，帕米膦酸二钠可以减轻恶性肿瘤溶骨性骨转移所致疼痛，提高患者生活质量，减少骨转移所致相关并发症如骨折、脊髓压迫及高钙血症，长期应用可以预防乳腺癌患者发生骨转移。该药对控制骨转移疼痛的有效率在70～80％。本研究显示试验组和对照组治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的总有效率分别为88.7％(94/106)和85.7％(90/105)；但两组间差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。这与国内报告国产帕米膦酸二钠注射液治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的总有效率为79.49％(442/556)相似。
有关第二代双膦酸盐的治疗骨痛的研究结果表明，对照药国产帕米膦酸二钠中位起效时间为5天，95％可信区间为3-7天，大部分患者在7天内即可看出疗效，仅有一小部分患者要拖延到21天、甚至28天才可看止痛效果。本研究显示试验组和对照组治疗恶性肿瘤骨转移疼痛完全缓解中位起效时间分别是7.0±2.19和9.5±2.55；部分缓解中位起效时间分别是4.9±2.55和5.0±2.53；但两组间差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。
本研究中观察到的不良反应主要是发热、恶心呕吐、乏力、全身酸胀不适等，试验组和对照组在不良反应发生率、不良反应严重程度等方面两组间差异均无统计学意义，未见明显心、肝、肾功能损害，耐受性好，本试验无严重不良事件发生，且与文献报道的基本一致。
本研究为国内多中心、随机对照II期临床研究，其目的就是观察评价扬子江药业集团有限公司研制开发的国产唑来膦酸冻干粉针剂单次静脉滴注治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移疼痛的有效性和安全性。结果表明(1)、试验组和对照组治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的总有效率分别为88.7％(94/106)和85.7％(90/105)，但两组间差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。
(2)、试验组和对照组治疗恶性肿瘤骨转移疼痛完全缓解中位起效时间分别是7.0±2.19和9.5±2.55；部分缓解中位起效时间分别是4.9±2.55和5.0±2.53，但两组间差异均无统计学意义(P值均＞0.05)。
(3)本研究中观察到的不良反应主要是发热、恶心呕吐、乏力、全身酸胀不适等，试验组和对照组在不良反应发生率、不良反应严重程度等方面两组间差异均无统计学意义，本试验无严重不良事件发生，未见明显心、肝、肾功能损害，耐受性好。
因此，可以说上述结果表明试验组和对照组药物均为治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移疼痛的有效和安全的药物。

称取果糖80克和碳酸氢钠5克，置于已灭菌容器中，加注射用水1800ml，搅拌使溶解，再加入唑来膦酸原料4.27克，充分搅拌使溶解，用0.8mol/L的碳酸氢钠调节pH值至5.7～5.9，再加注射用水至全量2000ml，搅拌均匀，加入体积量0.01％的针用活性炭，80℃左右保温30分钟后，降温至50℃左右，经0.22μm的微孔滤膜循环脱炭过滤，待澄明度及各相关指标合格后，无菌分装于10ml西林瓶中，每瓶2ml；冷冻干燥(预冻，升华干燥，再干燥，结束干燥)约30小时，加塞，扎盖，质检，包装即可。使用剂量和方法成人每次4mg，用100ml0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，滴注时间应不少于15分钟。每3～4周给药一次或遵医嘱。


本发明涉及双膦酸类抗骨痛药物唑来膦酸冻干制剂及其制备方法。本发明药物原料重量配比为唑来膦酸3.50～5.50份，冻干赋形剂70～100份，pH值调节剂4～8份。本发明制备方法为取一种冻干赋形剂70～100份与一种pH值调节剂4～8份，加水溶解，再与唑来膦酸3.50～5.50份混合溶解，用一种pH值调节剂调节pH值后，分装入瓶，冻干后，封口，使用时不产生不良反应。