专利名称：三环吡唑并嘧啶衍生物的制作方法HSP90为主要的细胞内伴侣蛋白。伴侣蛋白为结合到各种蛋白以帮助折叠被结合蛋白的蛋白。折叠需要HSP90的蛋白族一般被称为HSP90客户蛋白。据认为HSP90和多种蛋白(如辅伴侣蛋白、伙伴蛋白和抑免蛋白)涉及通过HSP90 折叠客户蛋白的机制，并且它们合作帮助折叠HSP90客户蛋白(非专利文件1)；然而该机制的细节还不完全清楚。据认为HSP90客户蛋白与HSP90、辅伴侣蛋白等形成复合体，然后在构象上改变成成熟蛋白，并且这些蛋白在未正常通过HSP90等折叠时由蛋白酶体泛素化和降解(非专利文件1至4)。近年来预期HSP90抑制剂为各种疾病(例如，癌症、神经变性疾病如阿尔茨海默病、心血管疾病、感染、自身免疫病和与凋亡性细胞损伤相关的疾病)的治疗剂候选(非专利文件2)。特别地，由于用于抗癌剂的包括分子靶的很多癌症相关的蛋白为HSP90客户蛋白，因此，已预期HSP90抑制剂为抗癌剂的候选。例如，已知涉及癌症发生和发展的多种蛋白(如Her2、Raf、Akt和端粒酶)为HSP90客户蛋白(非专利文件1)。据认为这些癌症相关的蛋白通过用HSP90作为伴侣蛋白分别从未成熟蛋白变成成熟蛋白，并且作用于引起细胞恶性转变。HSP90是不仅存在于癌细胞也存在于正常细胞的蛋白，并且据报道，和客户蛋白的亲合性及其伴侣蛋白活性所需的ATP酶活性在癌细胞中比在正常细胞中更高(非专利文件1至幻。因此认为，HSP90抑制剂能够以癌细胞特异方式同时使多种癌相关的蛋白失活，并且预期成为有效并且具有宽抗肿瘤谱的抗癌剂的候选。格尔德霉素、除莠霉素、17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG)等通常被称为HSP90 抑制剂(非专利文件1至4)。这些化合物在HSP90的N-端结合到ATP结合袋，并且抑制 HSP90结合到ATP，以抑制HSP90作为伴侣蛋白的功能。除了以上化合物外，也报道了抑制 HSP90的各种化合物(专利文件1、专利文件2、专利文件3、非专利文件5和非专利文件6)， 也报道了三环吡唑并嘧啶衍生物(专利文件4)。另外，数个出版物已报道了三环吡唑并嘧啶衍生物和具有稠合环结构的化合物 (也具有三个组成的杂环环)用于抗癌目的的预期用途(专利文件5至9和非专利文件7 和8)。引用列表专利文件专利文件1 :W0 2005/28434专利文件2 :W0 2008/049105专利文件3 :W0 2008/093075专利文件4 :W0 2008/0；35629专利文件5 :W0 2004/047755专利文件6 :W0 2006/015洸3专利文件7 :W0 2005/021568专利文件8 :W0 1998/043991专利文件9 :W0 2008/100447非专利文件非专利文件1 =Medicinal Research Reviews (药物研究评论)(2006) Vol. 26， No. 3,310-338非专利文件2 :TRENDS in Molecular Medicine (分子药物趋势 M2004) Vol. 10， No. 6,283-290非专利文件3:British Journal of Pharmacology (英国药物学期刊M2005) 146， 769-780非专利文件4 :TRENDS in Biochemical kiences (生物化学趋势 M2006)三月， 31 (3)，164-172非专利文件5Journal of Medicinal Chemistry (药物化学期刊 M2005) Vol. 48， No.13,4212-4215非专利文件6Journal of Medicinal Chemistry (药物化学期刊 M2006) Vol. 49， No.1,381-390非专利文件7 :0rganic & Biomolecular Chemistry (有机和生物分子化学) (2003)Vol. 1，No. 23,4166-4172非专利文件8 :0rganic & Biomolecular Chemistry (有机和生物分子化学) (2006) Vol. 4，No. 9，1723-1729发明_既述本发明待解决的问题虽然已预期用HSP90抑制剂作为药物，特别作为抗癌剂，但到目前为止还没有化合物实际用作药物。解决问题的方法由于旨在解决以上问题的广泛研究，发明人发现一种由以下式(1)表示的新化合物，所述化合物抑制HSP90的ATP酶活性，并且具有抗肿瘤活性，从而完成本发明。另外，发明人已对本发明的化合物进行体内抗肿瘤活性试验、安全试验、代谢稳定性试验、代谢酶抑制试验等。因此，他们已发现本发明的化合物具有药物所需的多种性质。更具体地讲，本发明提供[1]式(1)表示的化合物或其盐本发明公开一种抑制HSP90活性的新化合物，特别是抑制HSP90作为伴侣蛋白的功能并且具有抗肿瘤活性的新化合物。本发明特别公开具有不同取代基的式(1)表示的吡唑并嘧啶化合物，所述化合物抑制HSP90的ATP酶活性，并且具有抗肿瘤活性；包含式(1)表示的化合物的HSP90抑制剂；包含式(1)表示的化合物的药物制剂；包含式(1)表示的化合物的抗癌剂；包含式(1)表示的化合物的药物组合物；和其中使用式(1)表示的化合物的癌症治疗方法。