专利名称：6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂的制作方法蛋白激酶构成了结构相关的、通过将磷酸基团从三磷酸核苷转移到蛋白受体 的Ser、Thr或Tyr残基而发挥作用的酶家族。由蛋白激酶介导的蛋白质可逆磷酸化事 件调控着多种细胞功能，包括DNA复制、细胞周期进程、能量代谢以及细胞生长和分 化。此外，蛋白激酶的活性与包括癌症在内的多种疾病相关。在迄今已知的100多个 主要致癌基因中，有很多是编码已知在人癌症中突变和/或过表达的受体和细胞质蛋白 激酶(Blume-Jensen and Hunter，Nature, 411 355-365 (2001)) 因此，近年来蛋白激 酶靶标吸引了大部分的药物研发注意力，并且有若干蛋白激酶抑制剂获得了监管部门的 批准(有关综述参见 Fischer，Curr.Med.Chem., 11: 1563(2004) ； Dancey and Sausville, Nature Rev.Drug Disc., 2 296 (2003))。Ras/Raf/MEK/ERK通路是主要的信号转导通路，其将信号从多个细胞表面 受体传送到细胞核内调控基因表达的转录因子。该通路常被称为MAP激酶通路，而 MAPK表示丝裂原活化蛋白激酶，说明该通路可由丝裂原、细胞因子以及生长因子刺激 (Steelmanetal, Leukemia 2004，18，189218)。该通路可根据刺激物和细胞类型来传送 导致凋亡或细胞周期进程被抑制或诱导的信号。现已发现Ras/Raf/MEK/ERK通路在细 胞增殖和抑制凋亡方面具有重要的作用。在恶性转化的细胞中常常会观察该通路的异常 活化。在约30%的人癌症中观察到ras原癌基因的扩增和导致表达具有组成活性的Ras蛋 白的激活突变。在50%的结直肠癌、90%以上的胰腺癌以及其它多种癌症中都发现了突 变的致癌形式的Ras(Kohlet al.，Science 1993，260，1834-1837)。现已在永生细胞系中 证明了 Ras 对增殖和肿瘤形成的作用(McCubrey etal.，Int J Oncol 1995，7，295-310)。 现已在60%以上的恶性黑色素瘤中鉴定出bRaf突变(Davies，H et al.，Nature 2002， 417，949-954)。由于已经检测到高水平的Ras突变，该通路一直被视为进行干预治疗的 重要靶标(Chang etal.，Leukemia 2003，17，1263-93)。由于MAP激酶级联的组成性激活或过度激活在细胞增殖和分化中具有关键作 用，人们相信抑制该通路有利于过度增殖性疾病的治疗。由于位于Ras和Raf的下游， MEK是该通路的关键成员。此外，MEK是引人注目的治疗靶标还因为MAP激酶、 ERKl和ERK2是MEK磷酸化的仅知底物。现已有多个研究发现抑制MEK具有潜在的 治疗效果。例如，现已发现小分子MEK抑制剂在小鼠异种移植模型中抑制人肿瘤的生长 (Seebolt-Leopold et.al., Nature Medicine, 1999 5(7)，810-816； Trachet et al.AACR April 6-10，2002， Poster # 5426)并且抑制急性髓细胞性白血病细胞的生长(Milella其中 x^^Yr^w 表示 X——Y= = = W或 W——Y = = = X ；X和W独立地表示N、O、S或CR2 ；Y为N或CR1;并且R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或 C2-C6炔基；其中，各烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基基团任选地被独立选自卤素、 轻基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰基 甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基的1-3个取代基取代，且所述C3-C6环烷基基团的一 个或两个环碳原子任选地被独立的O、N或S代替；R2 选自 H、卤素、C1-Cltl 烷基、C1-C1Qg氧基、C2-Cltl 烯基、C2-Cltl 炔基、 C3-Cltl环烷基、C3-Cltl环烷氧基、C3-Cltl环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基 烧基、杂环基和杂环基烷基，其中，各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂 环基未被取代或被独立选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、 二氟甲氧基、苯基或取代苯基的1-3取代基取代，其中，所述取代苯基具有独立选自商 素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基或二氟甲氧基的1-3个取代基；R3 选自 H、C1-C1 烷基、C1-C1 烷氧基、C2-C1 烯基、C2-C1 炔基、C3-C10 环 烧基、C3-Cltl环烷氧基、C3-Cltl环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂 环基和杂环基烷基，其中，各烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂 环基未被取代或被独立选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、三氟甲基、CN 102020651 A说明书2/78 页et.al.，J.Clin.Invest.，2001，108(6)851-859)。 适合作为MEK抑制剂的化合物还公开于WO 00/41994、WO 00/4202本发明提供了式I表示的新型取代6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，以及包含这些化合物的组合物。所提供的所述化合物可以用作MEK抑制剂，并可用于治疗炎症性疾病、癌症和其它过度增殖性疾病。本发明还提供了用于治疗哺乳动物(特别是人)的炎症性疾病、癌症和其它过度增殖性疾病的方法。式I