含有3－氨基氮杂环丁烷衍生物的药物组合物,新型衍生物及其制备方法

氨基氮 丁烷 杂环 衍生物 含有

本发明涉及含有下式化合物或其药学上可接受的盐之一作为活性组分的药物组合物 新的式(I)衍生物，它们在药学上可接受的盐及其制备方法在专利WO 99/01451中描述过作为合成中间体的式(I)化合物，其中R2和R3代表苯基，R1代表-N(R5)-Y-R6基团，Y是SO2，R5代表甲基和R6代表苯基其他化合物及其在药学上可接受的盐是新的并且构成本发明的一部分在式(I)中R1代表-NHCOR4或-N(R5)-Y-R6基团，Y是CO或SO2，R2和R3相同或不同，代表选自苯基、萘基和茚基的芳基，这些芳基未被取代，或用一个或多个卤素、烷基、烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、-CONR7R8、-CO-NH-NR9R10、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫烷基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷基或-alk-NR7R8取代；或者选自苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色满基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、异色满基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噻唑基和噻吩基环的杂芳基，这些杂芳基可以未被取代或被卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NH-NR9R10、-CO-NR7R8、-alk-NR9R10、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫烷基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基或羟基烷基取代；R4代表alk-SO2-R11、alk-SO2-CH＝CH-R11、用-SO2-R11取代的Het基团，或用-SO2-R11或-alk-SO2-R11取代的苯基，R5代表氢原子或烷基，R6代表苯基烷基、Het或Ar基团，R7和R8相同或不同，代表氢原子或烷基，或R7和R8与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基取代的饱和单环或双环杂环，R9和R10相同或不同，代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基环烷基、-alk-O-alk或羟基烷基，或R9和R10与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟烷基、-alk-O-alk或-CO-NH2取代的饱和或不饱和单环或双环杂环，R11代表烷基、Ar或Het基团，Ar代表苯基、萘基或茚基，这些基团任选地被一个或多个卤素、烷基、烷氧基、氰基、-CO-alk、-COOH、-COOalk、-CO-NR13R14、-CO-NH-NR14R15、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-alk-NR14R15、-NR14R15、烷基硫代烷基、甲酰基、羟基、羟烷基、Het、-O-alk-NH-环烷基、OCF3、CF3、-NHCOalk、-SO2NH2、-NHCOCH3，-NHCOOalk、Het取代或在2个相邻的碳原子上用二氧亚甲基取代，Het代表具有3-10节链的不饱和或饱和单环或双环杂环，含有一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，任选地被一个或多个烷基、烷氧基、乙烯基、卤素、烷氧基羰基、氧代、羟基、OCF3或CF3取代，这些含氮杂环任选地呈N-氧化形式，R12和R13相同或不同，代表氢原子或烷基，或R12和R13与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基取代的饱和单环或双环杂环，R14和R15相同或不同，代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基环烷基、-alk-O-alk、羟基烷基，或R14和R15与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基、-COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟基烷基、-alk-O-alk、-CO-NH2取代的饱和或不饱和单环或双环杂环，alk代表烷基或亚烷基在以上和下面的定义中，除非另外指出，烷基和亚烷基与烷基和亚烷基部分、烷氧基和烷氧基部分都是直链或支链的，含有1-6个碳原子，环烷基含有3-10个碳原子在烷基中，可以列举甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、戊基、己基在烷氧基中，可以列举甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基在环烷基中，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基术语卤素包括氯、氟、溴和碘在用Het代表的杂环中，可以列举下述杂环苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻吩、噌啉、噻吩、喹唑啉、喹噁啉、喹啉、吡唑、吡咯、吡啶、咪唑、吲哚、异喹啉、嘧啶、噻唑、噻二唑、哌啶、哌嗪、吡咯烷、三唑、呋喃、四氢异喹啉、四氢喹啉，这些杂环任选地被一个或多个烷基、烷氧基、乙烯基、卤素、烷氧基羰基、氧代、羟基、OCF3或CF3取代式(I)化合物可以呈对映体或非对映体形式这些光学异构体及其混合物也构成本发明的一部分优选地，式(I)化合物是这样的化合物，其中R1代表-N(R5)-Y-R6基团，Y是SO2，R2代表未被取代的或用一个或多个卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-CONR7R8、羟基烷基或-alk-NR7R8取代的苯基；或者选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基的环的杂芳基，这些杂芳基可以未被取代或被卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-NR7R8、-alk-NR9R10、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或羟基烷基取代；R3代表未被取代或用一个或多个卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-CONR7R8、羟基烷基或alk-NR7R8取代的苯基；或者选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基的环的杂芳基，这些杂芳基可以未被取代或被卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-NR7R8、-alk-NR9R10、烷基硫烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或羟基烷基取代；R5代表氢原子或烷基，R6代表萘基、苯基烷基、Het或苯基，它们任选地用一个或多个卤素、烷基、烷氧基、氰基、-COalk、-COOalk、-CONR12R13、-alkNR14R15、-NR14R15、羟基、羟基烷基、Het、OCF3、CF3、-NH-CO-alk、-SO2NH2、-NH-COOalk取代，或在2个相邻的碳原子上用二氧亚甲基取代，R7和R8相同或不同，代表氢原子或烷基，或R7和R8与它们连接的氮原子一起构成有3-10节链的饱和单环或双环杂环，任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基取代，R9和R10相同或不同，代表氢原子或烷基、环烷基、烷基环烷基或羟基烷基，或R9和R10与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或不饱和的任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基、氧代或-CO-NH2取代的单环或双环杂环，R12和R13相同或不同，代表氢原子或烷基，或R12和R13与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基取代的饱和单环或双环杂环，R14和R15相同或不同，代表氢原子或烷基、环烷基、烷基环烷基或羟基烷基，或R14和R15与它们连接的氮原子一起构成具有3-10节链的饱和或不饱和的任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基、氧代、羟基烷基或-CO-NH2取代的单环或双环杂环，Het代表具有3-10节链的不饱和或饱和单环或双环杂环，含有一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，任选地被一个或多个烷基、烷氧基、乙烯基、卤素、烷氧基羰基、氧代、羟基取代，含氮的杂环任选地呈其N-氧化形式，Het优选地代表选自如下的杂环苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻吩、噻吩、喹唑啉、喹噁啉、喹啉、吡咯、吡啶、咪唑、吲哚、异喹啉、嘧啶、噻唑、噻二唑、呋喃、四氢异喹啉和四氢喹啉，这些杂环任选地被一个或多个烷基、烷氧基、乙烯基、卤素、氧代、羟基、OCF3或CF3取代更优选地，式(I)化合物选自下述化合物，其中R1代表-N(R5)-Y-R6基团，Y是SO2，R2代表未被取代的或被一个或多个卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或羟基烷基取代的苯基；或者选自吡啶基和嘧啶基的环的杂芳基，这些杂芳基可以未被取代或被卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；R3代表未被取代或用一个或多个卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基烷基取代的苯基；或者选自吡啶基和嘧啶基的环的杂芳基，这些杂芳基可以未被取代或被卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；R5代表氢原子或烷基，R6代表萘基、苯基烷基、Het或苯基，它们任选地用一个或多个卤素、烷基、烷氧基、-NR14R15、羟基、羟基烷基、OCF3、CF3、或-SO2NH2取代，或在2个相邻的碳原子上用二氧亚甲基取代，R14和R15相同或不同，代表氢原子或烷基、环烷基、烷基环烷基或羟基烷基，或R14和R15与它们连接的氮原子一起构成有3-10节链的饱和或未饱和的任选地含有选自氧、硫和氮的其他杂原子并且任选地被一个或多个烷基、氧代、羟基烷基或-CO-NH2取代的单环或双环杂环，Het代表具有3-10节链的不饱和或饱和单环或双环杂环，含有一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，任选地被一个或多个烷基、烷氧基、乙烯基、卤素、烷氧基羰基、氧代、羟基取代，含氮的杂环任选地呈其N-氧化形式，Het任选地代表选自如下的杂环苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻吩、噻吩、喹啉、吡咯、吡啶、嘧啶、噻唑、噻二唑、呋喃、四氢异喹啉和四氢喹啉，这些杂环任选地被一个或多个烷基、烷氧基、乙烯基、卤素、氧代、羟基、OCF3或CF3取代可以根据下述反应流程制备其中R1代表-NHCOR4基团的式(I)化合物 在这些式中，R2、R3和R4具有与式(I)中同样的意义步骤a一般地在如四氢呋喃、二氧杂环己烷、含氯溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)的惰性溶剂中，在温度15-30℃下，在如三烷基胺(例如三乙胺、二丙基乙胺)的碱存在下或在吡啶中，在温度0-30℃下进行步骤b优选地在甲醇中，在压力釜中于温度50-70℃下进行一般地，在惰性溶剂中如醚(像四氢呋喃、二氧杂环己烷)、酰胺(二甲基甲酰胺)或含氯溶剂(像二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿)，在用于肽化学的缩合剂如碳化二亚胺(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、N，N’-二环己基碳化二亚胺)或N，N’-二咪唑羰基存在下，在0℃至反应混合物沸点之间的温度下进行步骤c在例如上述溶剂或这些溶剂混合物中，在0℃至反应混合物沸点之间的温度下，任选地在酸受体例如含氮有机碱(如三烷基胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯或1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯)存在下，还可以使用酸的反应性衍生物如酰基氯R4COOH衍生物是市售的或可以根据由R.C.LAROCK所著、由VCH出版社出版的《Comprehensive Organic Transformation，》描述的方法制备应用或改变KATRITZKY A.R.及其同事在《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem.)，271(1994)或DAVE P.R.在《有机化学杂志》，61，5453(1996)及这些实施例中描述的方法可以得到式1所示氮杂环丁醇一般地，根据下述反应流程操作 在这些式中，R2和R3具有与式(I)中同样的意义，Hal代表氯或溴原子在步骤A中，优选地在如C1-4脂族醇(例如乙醇、甲醇)的惰性溶剂中，任选地在碱金属氢氧化物存在下，在反应介质沸点下操作在步骤B中，一般地在四氢呋喃中，在反应介质的沸点下，使用氢化铝锂进行还原反应在步骤C中，优选地在如C1-4脂族醇(例如乙醇、甲醇)的惰性溶剂中，在碳酸氢钠存在下，在20℃至反应介质沸点之间的温度下操作在步骤D中，根据GRISAR M.及其同事在《J.Med.Chem.》，885(1973)中描述的方法操作生成溴化衍生物的含镁化合物，然后在诸如乙醚之类醚中，在0℃至反应介质沸点之间的温度下，让腈进行反应在用醇水解后，在0℃至反应介质沸点之间的温度下，用硼氢化钠就地还原中间产物亚胺R2-CO-R3衍生物是市售的或可以采用下述文献描述的方法或其修改方法得到KUNDER N.G.及其同事，《J.Chem.Soc.Perkin Trans》1，2815(1997)；MORENO-MARRAS M.，《Eur.J.Med.Chem.》，23(5)477(1988)；SKINNER及其同事，《J.Med.Chem.》，14(6)546(1971)；HURN N.K.，《Ted.Lett.》，36(52)9453(1995)；MEDICI A.及其同事，《Tet.Lett.》，24(28)2901(1983)；RIECKE R.D.及其同事，《有机化学杂志》，62(20)6921(1997)；KNABE J.及其同事，《Arch.Pharm.》，306(9)648(1973)；CONSONNI R.及其同事，《J.Chem.Soc.Perkin Trans》1，1809(1996)；FR-96-2481和JP-94-261393R3Br衍生物是市售的或可以采用下述文献描述的方法或其修改方法得到BRANDSMA L.及其同事，《合成通讯》(Synth.Comm.)，20(11)1697和3153(1990)；LEMAIRE M.及其同事，《合成通讯》，24(1)95(1994)；GODA H.及其同事，《合成》(Synthesis)，9849(1992)；BAEUERLE P.及其同事，《J.Chem.Coc.Perkin Trans》2，489(1993)R2CN衍生物是市售的或可以采用下述文献描述的方法或其修改方法得到BOUYSSOU P.及其同事，《杂环化学杂志》，29(4)895(1992)；SUZUKI N.及其同事，《化学学会杂志化学通报》(J.Chem.Soc.Chem.Comm.)，1523(1984)；MARBURG S.及其同事，《杂环化学杂志》，171333(1980)；PERCEC V.及其同事，《有机化学杂志》，60(21)6895(1995)根据下述反应流程可以制备式(I)化合物，其中R1代表-N(R5)-Y-R6基团 在这些式中，Y、R2、R3和R6具有与式(I)中同样的意义，Hal代表卤素原子，优选地碘、氯或溴原子一般地在惰性溶剂如四氢呋喃、二氧杂环己烷、含氯溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)中，在如三烷基胺(例如三乙胺)之类胺存在下，在5-20℃的温度下实施步骤a一般地在惰性溶剂如四氢呋喃中，在氢化钠存在下，在0℃至反应介质沸点的温度下进行步骤bHal-SO2R6衍生物是市售的或特别地就地在氯磺酰基异氰酸酯和醇存在下在含卤素溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)中通过卤化相应的磺酸可以得到Hal-COR6衍生物是市售的或根据R.C.LAROCK在《ComprehensiveOrganic Transformation》，VCH出版社描述的方法制备根据下述反应流程还可以制备式(I)化合物 在这些式中，R1、R2和R3具有与式(I)中同样的意义，Ph代表苯基步骤a一般地在诸如甲醇之类醇中，在硼氢化钠存在下，在温度约20℃下进行在步骤b中，制备溴化衍生物的含镁化合物，在例如乙醚或四氢呋喃之类惰性溶剂中在0℃至反应介质沸点的温度下让其进行反应借助卤化剂如氢溴酸、亚硫酰溴、亚硫酰氯、三苯基膦和四溴化碳或四氯化碳的混合物在醋酸或惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或甲苯中在0℃至反应介质沸点的温度下进行步骤c使用氢在炭载钯存在下在诸如甲醇之类醇中在温度约20℃下进行步骤d在例如乙腈之类惰性溶剂中，在碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)和碘化钾存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下进行步骤eR3Br衍生物和R2-CHO衍生物是市售的，或根据R.C.LAROCK在《Comprehensive Organic Transformation，》，VCH出版社中描述的方法制备通过水解其中R1代表-N(R5)-Y-R6基团而R6是用酰氧基取代的苯基的式(I)化合物也可以制备其中R1代表-N(R5)-Y-R6基团而R6是用羟基取代的苯基的相应的式(I)化合物这种水解一般在如含氯溶剂(例如二氯甲烷、氯仿)的惰性溶剂中，使用三溴化硼，在约20℃的温度下进行通过二异丁基氢化铝与其中R1代表-N(R5)-Y-R6基团而R6是用酰氧基羰基取代的苯基的式(I)化合物反应也可以制备相应的其中R1代表-N(R5)-Y-R6基团而R6是用羟基烷基(1C)取代的苯基的式(I)化合物这个反应一般地在例如甲苯之类惰性溶剂中，使用二异丙基氢化铝，在温度-50℃至25℃下进行通过吡咯烷与其中R1代表-N(R5)-Y-R6基团而R6是用氟取代的苯基的式(I)化合物反应也可以制备相应的其中R1代表-N(R5)-Y-R6基团而R6是用吡咯烷-1-基取代的苯基的式(I)化合物这个反应优选地在例如二甲亚砜的惰性溶剂中，在温度90℃下进行本领域技术人员应当知道，为了实施上述本发明方法，为了避免副反应，需要引入氨基、羟基和羧基保护基团这些基团是能够在不涉及该分子其余部分的条件下被除去的基团作为氨基官能团保护基的实例，可以列举可以使用钯催化剂通过碘三甲基硅烷或烯丙基再生的氨基甲酸叔丁酯或甲酯作为羟基官能团保护基的实例，可以列举三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基，它们可以使用四丁基氟化铵或非对称乙缩醛(例如甲氧基甲基、四羟基吡喃基)再生与使用盐酸再生作为羧基官能团保护基实例，可以列举酯(例如烯丙酯、苄酯)、噁唑和2-烷基-1，3-噁唑啉其他可使用的保护基团是在GREENE T.W.及其同事《有机合成中的保护基团》(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，第2版，1991年，Jonh & Sons中描述的保护基团式(I)化合物可以采用通常已知的方法如结晶、色谱或萃取进行纯化式(I)化合物的对映体可以例如采用根据PIRCKLE W.H.及其同事在《非对称合成》(asymmetric synthesis)，第1卷，学术出版社(1983)中描述的手性柱色谱法或通过生成盐的方法拆分外消旋混合物或通过采用手性前体合成的方法得到根据已知的一般方法(结晶、色谱或通过手性前体合成)可以制备非对映异构体可以在例如醇、酮、醚或含氯溶剂的有机溶剂中，通过无机酸或有机酸的作用，式(I)化合物能够任选地转化成与这样一些酸的加成盐这些盐也构成本发明的一部分作为药学上可接受盐的实例，可以列举下述盐苯磺酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、碘酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、亚甲基-双-b-α-萘酚酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、茶碱醋酸盐和对-甲苯磺酸盐式(I)化合物具有有意义的药学性质这些化合物对大麻烷衍生物(cannaboid)受体，特别是CB1类大麻烷衍生物受体具有非常强的亲合性这是CB1受体的拮抗剂，因此，在治疗与预防涉及中枢神经系统、免疫系统、心血管或内分泌系统、呼吸系统、肠胃系统的疾病和生殖疾病时是有效的(Hollister，《Pharm.Rev.》，38，1986，1-20；Reny和Sinha，《Prog.Drug Res.》，36，71-114(1991)；Consroe和Sandyk，在大麻/大麻化学成分中，《神经生物学和神经生理学》(neurobiology and neurophysiology)，459，Murphy L.和Barthe A.Eds，CRC出版社)因此，这些化合物可以用于治疗或预防精神病，其中包括精神分裂症、忧虑症、抑郁症、癫痫、神经变性疾病、小脑与脊髓小脑疾病、认知疾病、颅外伤、惊慌发作、周围神经病、青光眼、偏头痛、帕金氏病、Alzheimer病、亨廷顿舞蹈症、Raynaud综合症、颤抖、强迫症、老年性痴呆、胸腺病、Tourette综合症、迟发性运动障碍、双相性精神障碍、癌症、药物导致的运动疾病、张力失常、内毒素休克、出血性休克、血压过低、失眠症、免疫性疾病、板状硬化、呕吐、哮喘、食欲紊乱(贪食症，厌食)、肥胖症、记忆障碍、在慢性治疗和过度饮酒或滥用药物(例如类吗啡、巴比妥酸、大麻、可卡因、安非他明、苯环己哌啶、致幻剂、苯二氮?类)，像止痛剂或麻醉或非麻醉药物的具有止痛活性的增效剂它们还可以用于治疗与预防肠胃病根据KUSTER J.E.，STEVENSON J.I.，WARD S.J.，D’AMBRA T.E.，HAYCOCK D.A.在《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，264，1352-1363(1993)中描述的方法测定了式(I)化合物对大麻受体的亲合性在这个试验中，式(I)化合物的IC50低于或等于1000nM根据Pertwee R.G.在《大麻》，Harvey D.J.编辑，84剑桥IRL出版社，263-277(1985)中描述的方法，借助用大麻受体促效剂在小鼠体内诱发的低体温模式(CP-55940)证明它们的拮抗活性在这个试验中，式(I)化合物的DE50低于或等于50毫克/千克式(I)化合物具有低毒性，它们的DL50通过鼠体内皮下用药高于40毫克/千克下面实施例说明本发明实施例1往61.4毫克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基胺在3毫升二氯甲烷中的溶液，在室温与氩气气氛下，相继地加入69.3微升三乙胺和110毫克噻吩-2-基磺酰氯在室温下搅拌68小时后，反应混合物加入Bond Elut?SCX筒(3毫升/500毫克)，相继地用二氯甲烷洗脱两次，每次2毫升，然后用1M氨的甲醇溶液洗脱两次，每次2毫升合并含氨的馏分，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干得到的残留物溶于5毫升二氯甲烷中，用蒸馏水洗涤三次，每次3毫升，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干这样得到60毫克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-噻吩-2-基磺酰胺，呈奶色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.77(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.40(分裂t，J＝7和2Hz2H)；4.06(mt1H)；4.21(s1H)；4.85-5.25(展宽mf1H)；7.06(t，J＝4.5Hz1H)；7.15-7.35(mt8H)；7.58(mt2H)]按照下述方式可以得到1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基胺往装在压力釜中预先冷却到-60℃的27克甲基磺酸1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-酯，添加400毫升甲醇和液氨混合物(以体积计50/50)反应介质然后在60℃搅拌24小时，露天放置以便蒸去氨，最后在减压(2.7千帕)下浓缩残留物用500毫升0.37N氢氧化钠水溶液溶解，再用乙醚提取四次，每次500毫升合并有机相，相继地用100毫升蒸馏水和100毫升饱和氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩得到的残留物采用硅胶闪式色谱纯化[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，95/5)].得到14.2克油状1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基胺，凝结成奶色固体甲磺酸1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-酯可以按照下述方式制备得到往12克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇在200毫升二氯甲烷中的溶液，在氩气下在10分钟内添加3.5毫升甲磺酰氯，然后冷却到+5℃，在10分钟内倒入3.8毫升吡啶在+5℃搅拌30分钟，然后在20℃搅拌20小时，然后，反应混合物用100毫升水和100毫升二氯甲烷稀释该混合物先过滤，再倾析有机相用水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干得到的油采用硅胶柱(粒度0.063-0.200毫米，高40厘米，直径3.0厘米)色谱分离，在0.5巴氩气压力下用环己烷和醋酸乙酯混合物(以体积计70/30)洗脱，回收多个馏分，每个馏分100毫升第4-15个馏分合并，在减压(2.7千帕)下浓缩至干得到6.8克甲基磺酸1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-酯，呈黄色油状根据KATRITZKY A.R及其同事在《杂环化学杂志》，271，1994中描述的操作方式，使用35.5克[双(4-氯苯基)甲基]胺盐酸盐和11.0毫升表氯醇，可以制备1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇分离出9.0克1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-醇根据GRISAR M及其同事在《J.Med.Chem.》，885(1973)中描述的方法可以制备[双(4-氯苯基)甲基]胺盐酸盐实施例2根据实施例1的操作方式操作，但使用124毫克4-甲氧基苯基磺酰氯，得到12毫克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-4-甲氧基苯基磺酰胺，呈奶色漆状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.70(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.35(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.85(s3H)；3.94(mt1H)；4.18(s1H)；4.83(d，J＝9Hz1H)；6.94(宽d，J＝9Hz2H)；7.22(s8H)；7.75(宽d，J＝9Hz2H)]实施例3根据实施例1的操作方式操作，但使用140毫克4-乙酰胺基苯基磺酰氯，得到13毫克N-[4-(N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}氨磺酰基)苯基]乙酰胺，呈奶色漆状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.26(s3H)；2.74(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.39(分裂t，J＝7和2Hz2H)；4.01(mt1H)；4.22(s1H)；4.92(d，J＝9Hz1H)；7.32(mt8H)；7.49(宽s1H)；7.68(宽d，J＝9Hz2H)；7.81(宽d，J＝9Hz2H)]实施例4根据实施例1的操作方式操作，但使用114毫克4-甲基苯基磺酰氯，得到19毫克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-4-甲基苯基磺酰胺，呈无色漆状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.42(s3H)；2.71(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.36(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.97(mt1H)；4.19(s1H)；4.81(d，J＝9.5Hz1H)；7.15-7.40(mt10H)；7.71(宽d，J＝8.5Hz2H)]实施例5根据实施例1的操作方式操作，但使用142毫克3，4-二甲氧基苯基磺酰氯，得到10毫克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-3，4-二甲氧基苯基磺酰胺，呈奶色漆状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.72(宽t，J＝7.5Hz2H)；3.37(宽t，J＝7.5Hz2H)；3.85-4.00(mt1H)；3.91(s3H)；3.93(s3H)；4.19(s1H)；4.84(d，J＝9Hz1H)；6.90(d，J＝8.5Hz1H)；7.23(mt8H)；7.29(d，J＝2Hz1H)；7.43(dd，J＝8.5和2Hz1H)]实施例6根据实施例1的操作方式操作，但使用117毫克3-氟苯基磺酰氯，得到13.5毫克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-3-氟苯基磺酰胺，呈奶色漆状[1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.79(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.43(分裂t，J＝7和2Hz2H)；4.05(mf1H)；4.24(s1H)；4.91(mf1H)；7.20-7.40(mt9H)；7.50-7.65(mt2H)；7.67(宽d，J＝8Hz1H)]实施例7根据实施例1的操作方式操作，但使用147毫克3，4-二氯苯基磺酰氯，得到20毫克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-3，4-二氯苯基磺酰胺，呈奶色漆状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.77(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.40(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.98(mt1H)；4.21(s1H)；4.85-5.15(mf1H)；7.20-7.35(mt8H)；7.57(d，J＝8.5Hz1H)；7.65(dd，J＝8.5和2Hz1H)；7.93(d，J＝2Hz1H)]实施例8根据实施例1的操作方式操作，但使用121毫克3-氰基苯基磺酰氯，得到21毫克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-3-氰基苯基磺酰胺，呈奶色漆状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.76(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.39(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.99(mt1H)；4.21(s1H)；4.80-5.60(非常展宽的mf1H)；7.15-7.35(mt8H)；7.65(t，J＝8Hz1H)；7.86(宽d，J＝8Hz1H)；8.05(宽d，J＝8Hz1H)；8.13(宽s1H)]实施例9根据实施例1的操作方式操作，但使用142毫克2，5-二甲氧基苯基磺酰氯，得到31毫克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-2，5-二甲氧基苯基磺酰胺，呈奶色漆状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.73(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.27(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.80(s3H)；3.85-4.00(mt1H)；3.94(s3H)；4.19(s1H)；5.32(d，J＝8Hz1H)；6.94(d，J＝9Hz1H)；7.05(dd，J＝9和3Hz1H)；7.23(mt8H)；7.40(d，J＝3Hz1H)]实施例10根据实施例1的操作方式操作，但使用147毫克3-三氟甲基苯基磺酰氯，得到8毫克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-3-三氟甲基苯基磺酰胺，呈奶色漆状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.79(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.41(分裂t，J＝7和2Hz2H)；4.03(mt1H)；4.23(s1H)；4.80-5.10(展宽的mf1H)；7.20-7.35(mt8H)；7.68(t，J＝8Hz1H)；7.87(宽d，J＝8Hz1H)；8.05(宽d，J＝8Hz1H)；8.15(宽s1H)]实施例11根据实施例1的操作方式操作，但使用136毫克萘-2-基磺酰氯，得到20毫克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-萘-2-基磺酰胺，呈奶色漆状[1H NMR谱(400MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.74(mt2H)；3.35(mt2H)；4.02(mt1H)；4.17(s1H)；4.96(mf1H)；7.10-7.30(mt8H)；7.64(mt2H)；7.78(dd，J＝7和1.5Hz1H)；7.90-8.05(mt3H)；8.41(宽s1H)]实施例12根据实施例1的操作方式操作，但使用136毫克萘-1-基磺酰氯，得到52毫克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-萘-1-基磺酰胺，呈奶色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.63(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.20(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.90(mt1H)；4.12(s1H)；5.26(mf1H)；7.16(mt8H)；7.52(t，J＝8Hz1H)；7.55-7.75(mt2H)；7.95(d，J＝8.5Hz1H)；8.06(d，J＝8.5Hz1H)；8.23(dd，J＝7.5和1Hz1H)；8.64(d，J＝8.5Hz1H)]实施例13根据实施例1的操作方式操作，但使用128毫克3，4-二氟苯基磺酰氯，得到7毫克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-3，4-二氟苯基磺酰胺，呈奶色漆状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.76(宽t，J＝7.5Hz2H)；3.39(宽t，J＝7.5Hz2H)；3.98(mt1H)；4.20(宽s1H)；4.85-5.25(展宽的mf1H)；7.15-7.35(mt9H)；7.55-7.75(mt2H)]实施例14根据实施例1的操作方式操作，但使用108毫克1-甲基咪唑-4-基磺酰氯，得到22毫克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-1-甲基-H-咪唑-4-基磺酰胺，呈奶色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，添加几滴CD3COOD d4，δ，以ppm计)3.22(mt2H)；3.67(mt2H)；3.74(s3H)；4.10(mt1H)；4.65(宽s1H)；7.27(mt8H)；7.47(宽d，J＝1Hz1H)；7.53(宽d，J＝1Hz1H)]实施例15根据实施例1的操作方式操作，但使用152毫克4-乙酰胺基-3-氯苯基磺酰氯，得到69毫克N-[4-(N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-氨磺酰基)-2-氯苯基]乙酰胺，呈奶色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.30(s3H)；2.73(mt2H)；3.38(mt2H)；3.97(mt1H)；4.19(s1H)；7.24(s8H)；7.70(dd，J＝7和1.5Hz1H)；7.78(宽s1H)；7.86(d，J＝1.5Hz1H)；8.61(d，J＝7Hz1H)]实施例16往0.7克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基胺在25毫升二氯甲烷中的溶液，在室温与氩气气氛下加入0.79毫升三乙胺反应混合物冷却到0℃，然后往其中添加1.2克吡啶-3-基磺酰氯在25毫升二氯甲烷中的溶液，然后在室温下搅拌16小时反应混合物用50毫升二氯甲烷稀释，然后用蒸馏水洗涤两次，每次25毫升有机相用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干得到的残留物经过硅胶闪式色谱[洗脱剂二氯甲烷/甲醇(以体积计，97.5/2.5)]纯化得到0.7克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-吡啶-3-基磺酰胺，呈奶色蛋糖霜状，在异丙醇存在下凝固成熔点为164℃的奶色粉末可以根据Breant P.及其同事在《合成》，10，822-4(1983)中描述的方法制备吡啶-3-基磺酰氯实施例17往0.307克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基胺在10毫升二氯甲烷中的溶液，在室温与氩气气氛下加入0.214克4-氟苯基磺酰氯和0.28毫升三乙胺在室温下搅拌16小时后，反应混合物用10毫升蒸馏水洗涤用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干得到的残留物经硅胶闪式色谱[洗脱剂二氯甲烷/醋酸乙酯梯度(以体积计，100/0至95/5)]纯化得到0.18克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-4-氟苯基磺酰胺，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.74(宽t，J＝7.5Hz2H)；2.39(宽t，J＝7.5Hz2H)；3.98(mt1H)；4.20(s1H)；4.79(d，J＝9Hz1H)；7.10-7.35(mt10H)；7.86(mt2H)]实施例18根据实施例17的操作方式操作，但使用0.25克喹啉-8-基磺酰氯，得到0.36克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}喹啉-8-基磺酰胺，呈白色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.63(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.16(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.98(mt1H)；4.11(s1H)；6.77(d，J＝8Hz1H)；7.15(mt8H)；7.61(dd，J＝8和4Hz1H)；7.64(dd，J＝8和7.5Hz1H)；8.06(dd，J＝8和1.5Hz1H)；8.30(dd，J＝8和1.5Hz1H)；8.40(dd，J＝7.5和1.5Hz1H)；9.09(dd，J＝4和1.5Hz1H)]实施例19根据实施例17的操作方式操作，但使用0.14毫升苯基磺酰氯，得到0.35克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}苯基磺酰胺，呈白色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.75(宽t，J＝7.5Hz2H)；3.40(宽t，J＝7.5Hz2H)；4.03(mt1H)；4.22(s1H)；4.79(d，J＝10Hz1H)；7.31(s8H)；7.45-7.65(mt3H)；7.87(宽d，J＝7.5Hz2H)]实施例20根据实施例17的操作方式操作，但使用0.21克(苯基甲基)磺酰氯，得到0.27克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-(苯基甲基)磺酰胺，呈白色粉末状[1H NMR谱(400 MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.76(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.41(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.85(mt1H)；4.20(s1H)；4.23(s2H)；4.46(d，J＝9Hz1H)；7.25-7.45(mt13H)]实施例21根据实施例17的操作方式操作，但使用0.42克3，5-二氟苯基磺酰氯在30毫升二氯甲烷中的混合物，同时用蒸馏水洗涤有机相两次，每次20毫升在用硅胶闪式色谱[洗脱剂二氯甲烷/甲醇梯度(以体积计，100/0至95/5)]纯化后，得到0.1克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-3，5-二氟苯基磺酰胺，呈黄色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.77(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.41(分裂t，J＝7和2Hz2H)；4.01(mt1H)；4.21(s1H)；4.90(d，J＝9Hz1H)；7.02(tt，J＝8.5和2.5Hz1H)7.20-7.35(mt8H)；7.38(mt2H)]根据专利FR9615887所述方法制备3，5-二氟苯基磺酰氯实施例22根据实施例21的操作方式操作，但使用0.21克吡啶-2-基磺酰氯和0.17毫升三乙胺，同时用蒸馏水洗涤有机相两次，每次30毫升在用硅胶闪式色谱[洗脱剂二氯甲烷/甲醇梯度(以体积计，100/0至98/2)]纯化后，得到0.3克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-吡啶-2-基磺酰胺，呈白色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.78(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.35(分裂t，J＝7和2Hz2H)；4.12(mt1H)；4.20(s1H)；5.30(d，J＝9Hz1H)；7.15-7.35(mt8H)；7.47(ddd，J＝7.5和5和1Hz1H)；7.90(分裂t，J＝7.5和2Hz1H)；7.98(宽d，J＝7.5Hz1H)；8.65(宽d，J＝5Hz1H)]根据Corey E.J.及其同事在《有机化学杂志》，54(2)，389-93(1989)中描述的方法，可以制备吡啶-2-基磺酰氯实施例23往0.24克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-(3，5-二氟苯基)磺酰胺在6毫升二甲基亚砜中的溶液，在室温下添加0.104毫升吡咯烷，然后该混合物在90℃加热18小时反应混合物用30毫升二氯甲烷稀释，再用蒸馏水洗涤三次，每次30毫升有机相用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7千帕)下浓缩至干得到的残留物用硅胶闪式色谱纯化，用二氯甲烷洗脱这样得到50毫克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-(3-氟-5-吡咯烷-1-基苯基)磺酰胺，呈白色粉末状[1H NMR谱(600MHz，CDCl3，加几滴CD3COOD d4，δ，以ppm计)2.04(mt4H)；3.20-3.35(mt6H)；3.60(t，J＝8.5Hz2H)；4.14(mt1H)；4.57(s1H)；6.31(宽d，J＝11.5Hz1H)；6.70(宽d，J＝8.5Hz1H)；6.72(宽s1H)；7.20-7.35(mt8H)]实施例24往20.5毫克80％氢化钠在10毫升四氢呋喃中的悬浮液，在室温与氩气气氛下添加0.26克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-4-氟苯基磺酰胺在5毫升四氢呋喃中的溶液在约20℃搅拌1小时后，添加60微升碘甲烷，然后再搅拌16小时后，向悬浮液中补加30毫升醋酸乙酯和20毫升蒸馏水有机相用硫酸镁干燥，过滤与减压(2.7千帕)下浓缩至干采用硅胶闪式色谱纯化[洗脱剂环己烷/醋酸乙酯(以体积计，90/10)]这样得到19毫克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-甲基-4-氟苯基磺酰胺，呈白色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.69(s3H)；3.02(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.35(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.91(mt1H)；4.27(s1H)；7.15-7.35(mt10H)；7.75(dd，J＝9和5Hz2H)]实施例25根据实施例24的操作方式操作，但使用0.25克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-喹啉-8-基磺酰胺和18毫克80％氢化钠在采用硅胶闪式色谱纯化[洗脱剂环己烷/醋酸乙酯(以体积计，80/20)后，得到70毫克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-甲基-喹啉-8-基磺酰胺[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)3.00-3.10(mt2H)；3.05(s3H)；3.35(mt2H)；4.27(s1H)；4.93(mt1H)；7.15-7.35(mt8H)；7.50(dd，J＝8.5和4Hz1H)；7.62(dd，J＝8和8.5Hz1H)；8.03(dd，J＝8.5和1.5Hz1H)；8.22(dd，J＝8.5和1.5Hz1H)；8.48(dd，J＝8和1.5Hz1H)；8.98(dd，J＝4和1.5Hz1H)]实施例26根据实施例24的操作方式操作，但使用0.21克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-苯基磺酰胺和17毫克80％氢化钠，同时在3小时时间间隔内分两次加入碘甲烷这样得到80毫克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-甲基-苯基磺酰胺，呈白色漆状[NMR谱1H(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.70(s3H)；3.03(宽t，J＝7.5Hz2H)；3.37(宽t，J＝7.5Hz2H)；3.94(mt1H)；4.28(s1H)；7.20-7.35(mt8H)；7.45-7.65(mt3H)；7.74(宽d，J＝8Hz2H)]实施例27根据实施例26的操作方式操作，但使用0.17克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-(苯基甲基)磺酰胺、14毫克80％氢化钠，同时在20℃搅拌48小时在采用硅胶闪式色谱纯化[洗脱剂二氯甲烷/醋酸乙酯(以体积计，95/5)后，得到120毫克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-甲基-(苯基甲基)磺酰胺，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.81(s3H)；2.88(分裂t，J＝7和2Hz2H)；3.16(分裂t，J＝7和2Hz2H)；4.10-4.25(mt4H)；7.20-7.40(mt13H)]实施例28往0.412克苯-1，3-二磺酸二氯化物和0.165毫升三乙胺在20毫升乙腈中的溶液，在室温下滴加0.307克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基胺在10毫升乙腈中的溶液在室温下搅拌3小时后，加入0.28毫升20％氨溶液，将该反应混合物放置在室温下18小时后，混合物经过滤，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干采用硅胶柱(粒度0.06-0.200毫米，高35厘米，直径2厘米)色谱纯化后，在0.9巴氩气压力下，先用二氯甲烷、然后用二氯甲烷+1％(体积)甲醇混合物、再用二氯甲烷+2％(体积)甲醇混合物洗脱，回收多个馏分，每个馏分30毫升，第23-34个馏分合并，再在减压(2.7千帕)下浓缩至干得到90毫克N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-3-氨磺酰基苯基磺酰胺，呈白色固体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.78(宽t，J＝7Hz2H)；3.35(宽t，J＝7Hz2H)；4.01(mt1H)；4.24(s1H)；5.27(mf2H)；5.61(mf1H)；7.15-7.35(mt8H)；7.67(t，J＝8Hz1H)；8.04(宽d，J＝8Hz1H)；8.12(宽d，J＝8Hz1H)；8.49(宽s1H)]实施例29往80.1毫克苯磺酰基醋酸、27毫克羟基苯并三唑溶液在0.5毫升二甲基甲酰胺中的溶液，在氩气惰性气氛下，在温度约23℃下添加0.031毫升二异丙基碳化二亚胺，30毫克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基胺在0.5毫升无水二氯甲烷中的溶液和3毫升无水二氯甲烷在温度约23℃下17小时后，反应混合物装入3毫升SPE筒，筒中装有1克用甲醇预调节的SCX相在每次用5毫升甲醇洗涤两次，再用4毫升0.1N氨的甲醇溶液洗涤后，用4毫升1N氨的甲醇溶液洗脱期望的产物含有期望产物的馏分在空气流中在温度约45℃进行蒸发，然后在温度约40℃减压(1毫巴)下干燥这样得到2-苯磺酰基-N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-乙酰胺，呈白色固体状[1H NMR谱(500MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.96(mt2H)；3.51(mt2H)；4.00(s2H)；4.34(mf1H)；4.48(mt1H)；7.10(mf1H)；7.20-7.45(mt8H)；7.57(t，J＝8Hz2H)；7.70(t，J＝8Hz1H)；7.90(d，J＝8Hz2H)]实施例30往85.7毫克甲苯磺酰基醋酸、27毫克羟基苯并三唑溶液在0.5毫升二甲基甲酰胺中的溶液，在氩气惰性气氛下，在温度约23℃下添加0.031毫升二异丙基碳化二亚胺，30毫克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基胺在0.5毫升无水二氯甲烷中的溶液和3毫升无水二氯甲烷在温度约23℃下17小时后，将该反应混合物装入3毫升SPE筒，筒中装有1克用甲醇预调节的SCX相在每次用5毫升甲醇洗涤两次，再用4毫升0.1N氨的甲醇溶液洗涤后，用4毫升1N氨的甲醇溶液洗脱期望的产物含有期望产物的馏分在空气流中在温度约45℃进行蒸发，然后在温度约40℃减压(1毫巴)下干燥得到N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-2-(甲苯-4-磺酰基)乙酰胺，呈黄色漆状[1H NMR谱(500MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.85(t，J＝7Hz2H)；3.07(s3H)；3.48(t，J＝7Hz2H)；4.24(s1H)；4.49(mt1H)；7.19(宽d，J＝6Hz1H)；7.20-7.40(mt8H)；8.40(s1H)]实施例31根据实施例30的操作方式操作，使用85.7毫克3-氯-4-甲基磺酰基-噻吩-2-甲酸、27毫克羟基苯并三唑在0.5毫升二甲基甲酰胺中的溶液、0.031毫升二异丙基碳化二亚胺、30毫克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基胺在0.5毫升无水二氯甲烷中的溶液和3毫升无水二氯甲烷得到(3-氯-4-甲基磺酰基-噻吩-2-羧基)-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-酰胺，呈黄色漆状[1H NMR谱(500MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.44(s，3H)；2.96(mf2H)；3.52(mf2H)；3.98(s2H)；4.35(mf1H)；4.49(mt1H)；7.00-7.30(展宽的mf1H)；7.20-7.45(mt10H)；7.76(d，J＝8Hz2H)]实施例32根据实施例30的操作方式操作，使用96.1毫克3-(2-苯基-亚乙基磺酰基)-丙酸、27毫克羟基苯并三唑在0.5毫升二甲基甲酰胺中的溶液、0.031毫升二异丙基碳化二亚胺、30毫克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基胺在0.5毫升无水二氯甲烷中的溶液和3毫升无水二氯甲烷得到N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-3-(2-苯基-亚乙基磺酰基)丙酰胺，呈白色蛋糖霜状[1H NMR谱(500MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.64(t，J＝7Hz2H)；2.88(mf2H)；3.33(t，J＝7Hz2H)；3.49(mf2H)；4.29(mf1H)；4.48(mt1H)；5.90-6.15(展宽的mf1H)；6.41(d，J＝12Hz1H)；7.17(d，J＝12Hz1H)；7.20-7.35(mt8H)；7.41(mt3H)；7.64(mt2H)]实施例33根据实施例31的操作方式操作，使用58.5毫克4-甲基磺酰基苯甲酸、26.4毫克羟基苯并三唑在0.5毫升二甲基甲酰胺中的溶液、0.0302毫升二异丙基碳化二亚胺、30毫克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基胺在0.5毫升无水二氯甲烷中的溶液和3毫升无水二氯甲烷得到N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-4-甲基磺酰基苯甲酰胺，呈白色晶体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)3.03(mt2H)；3.09(s3H)；3.61(宽t，J＝7.5Hz2H)；4.35(s1H)；4.73(mt1H)；6.55(宽d，J＝7.5Hz1H)；7.20-7.35(mt8H)；7.96(d，J＝8Hz2H)；8.03(d，J＝8Hz2H)]实施例34根据实施例31的操作方式操作，使用58.5毫克3-苯基磺酰基丙酸、26.4毫克羟基苯并三唑在0.5毫升二甲基甲酰胺中的溶液、0.0302毫升二异丙基碳化二亚胺、30毫克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基胺在0.5毫升无水二氯甲烷中的溶液和3毫升无水二氯甲烷得到N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-4-甲磺酰基苯甲酰胺，呈漆状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.71(t，J＝7.5Hz2H)；2.86(mt2H)；3.40-3.55(mt4H)；4.26(s1H)；4.45(mt1H)；6.22(宽d，J＝7.5Hz1H)；7.20-7.35(mt8H)；7.59(宽t，J＝7.5Hz2H)；7.69(tt，J＝7.5和1.5Hz1H)；7.93(宽d，J＝7.5Hz2H)]实施例35根据实施例31的操作方式操作，使用60.2毫克5-甲基磺酰基-噻吩-2-甲酸、26.4毫克羟基苯并三唑在0.5毫升二甲基甲酰胺中的溶液、0.0302毫升二异丙基碳化二亚胺、30毫克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基胺在0.5毫升无水二氯甲烷中的溶液和3毫升无水二氯甲烷得到(5-甲基磺酰基-噻吩-2-羧基)-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-酰胺，呈白色晶体状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)3.03(mt2H)；3.21(s3H)；3.57(dd，J＝8和7.5Hz2H)；4.34(s1H)；4.67(mt1H)；6.40(宽d，J＝7.5Hz1H)；7.20-7.35(mt8H)；7.48(d，J＝4Hz1H)；7.67(d，J＝4Hz1H)]实施例36根据实施例31的操作方式操作，使用71.9毫克5-甲基磺酰基-3-甲基-4-乙烯基-噻吩-2-甲酸、26.4毫克羟基苯并三唑在0.5毫升二甲基甲酰胺中的溶液、0.0302毫升二异丙基碳化二亚胺、30毫克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基胺在0.5毫升无水二氯甲烷中的溶液和3毫升无水二氯甲烷得到(5-甲基磺酰基-3-甲基-4-乙烯基-噻吩-2-羧基)-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-酰胺，呈白色粉末状[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.47(s3H)；2.97(mt2H)；3.14(s3H)；3.57(dd，J＝8和7.5Hz2H)；4.32(s1H)；4.65(mt1H)；5.69(dd，J＝18和1Hz1H)；5.77(dd，J＝12和1Hz1H)；6.30(宽d，J＝7.5Hz1H)；6.96(dd，J＝18和12Hz1H)；7.20-7.35(mt8H)]实施例37根据实施例31的操作方式操作，使用62.6毫克3-甲基磺酰基甲基-苯甲酸、26.4毫克羟基苯并三唑在0.5毫升二甲基甲酰胺中的溶液、0.0302毫升二异丙基碳化二亚胺、30毫克1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基胺在0.5毫升无水二氯甲烷中的溶液和3毫升无水二氯甲烷得到(5-甲基磺酰基-3-甲基-4-乙烯基-噻吩-2-羧基)-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-酰胺，呈白色针状[1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，加CDCl3，δ，以ppm计)2.84(s3H)；3.02(宽t，J＝7Hz2H)；3.48(t，J＝7Hz2H)；4.38(s3H)；4.53(mt1H)；7.21(d，J＝8Hz4H)；7.34(d，J＝8Hz4H)；7.40(t，J＝7.5Hz1H)；7.53(宽d，J＝7.5Hz1H)；7.84(宽d，J＝7.5Hz1H)；7.89(宽s1H)；8.54(d，J＝7Hz1H)]实施例38按照下述方式可以得到(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基-甲基]氮杂环丁-3-基}-3，5-二氟苯磺酰胺往0.3克(RS)-3-[溴-(4-氯苯基)-甲基]-吡啶氢溴化物和0.28克N-氮杂环丁-3-基-3，5-二氟苯磺酰胺盐酸盐在20毫升乙腈中的混合物，添加0.46克碳酸钾和41毫克碘化钾，然后加热回流混合物4小时在冷却到温度约20℃后，过滤除去不溶物，然后在减压下浓缩至干得到的残留物用100毫升醋酸乙酯溶解有机相用水洗涤两次，每次50毫升，在骨炭存在下用硫酸镁干燥，用硅藻土过滤，然后在减压下浓缩至干得到230毫克橙色固体，该固体溶于环己烷-醋酸乙酯混合物(以体积计，50-50)，再在有10克硅胶的筒中在压力下色谱纯化，用同样混合物洗脱，流量为6毫升/分第22-56个馏分合并，然后在减压下浓缩至干这样得到100毫克(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基-甲基]氮杂环丁-3-基}-3，5-二氟苯磺酰胺，呈淡黄色蛋糖霜状，熔点为70℃[1H NMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.81(mt2H)；3.42(mt2H)；4.03(mt1H)；4.29(s1H)；5.43(d，J＝9Hz1H)；7.01(tt，J＝9和2.5Hz1H)；7.22(dd，J＝8和5Hz1H)；7.28(mt4H)；7.36(mt2H)；7.62(宽d，J＝8Hz1H)；8.48(dd，J＝5和1Hz1H)；8.59(d，J＝1Hz1H)]按照下述方式可以得到(RS)-3-[溴-(4-氯苯基)-甲基]-吡啶往1.5克(4-氯苯基)-吡啶-3-基甲醇添加3.5毫升48％氢溴酸在醋酸中的溶液和1毫升乙酰溴如此得到的琥珀色混合物加热回流4小时，然后冷却到20℃，在40℃减压(2.7千帕)下浓缩至干，得到1.53克(RS)-3-[溴-(4-氯苯基)-甲基]-吡啶(Rf＝75/90，254nm，硅胶板，标号1.05719，Merck KGaA，64271 Darmstatd，Allemagne)按照下述方式可以制备N-氮杂环丁-3-基-3，5-二氟苯磺酰胺盐酸盐在2000毫升氢化器中，7.5克N-(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基)-3，5-二氟苯磺酰胺在10毫升浓盐酸(36重量％)、1.7毫升醋酸和500毫升甲醇混合物中的溶液，在4.21克炭载氢氧化钯(20重量％催化剂)存在下，在1.7巴氢气下进行氢化20小时在硅藻土床上过滤除去催化剂，然后滤液在减压下浓缩至干得到的残留物与100毫升异丙醚在温度约20℃搅拌约16小时悬浮液经过滤后，固体残留物再与100毫升乙醚在温度约20℃搅拌过滤后，得到的膏状物在温度约40℃、减压下干燥这样得到5.52克呈白色粉末状的N-氮杂环丁-3-基-3，5-二氟苯磺酰胺盐酸盐N-(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基)-3，5-二氟苯磺酰胺可以下述方式制备往5克1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基胺在80毫升二氯甲烷中的悬浮液，在温度约20℃下相继加入5.1克3，5-二氟苯磺酰氯，然后加入4.2毫升三乙胺在温度约20℃下搅拌20小时后，添加50毫升水倾析的有机相用水洗涤两次，每次50毫升，用硫酸镁干燥，再在减压下浓缩至干这样得到8.99克黄色油，它逐渐结晶4.5克这样的产物用500克Amicon硅胶(微粒直径0.020-0.045毫米)在压力下色谱纯化，用甲醇-二氯甲烷混合物(以体积计1-99)洗脱合并含有期望产物的馏分，再在减压下浓缩至干，得到3.58克N-(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基)-3，5-二氟苯磺酰胺，呈浅灰褐色粉末状上述黄色油的剩余部分在同样条件下纯化，得到3.92克N-(1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基)-3，5-二氟苯磺酰胺，呈浅灰褐色粉末状如《J.Antibiot.》，39(9)，1243-1256(1986)中所描述的那样可以制备1-二苯甲基-氮杂环丁-3-基胺如专利FR 2 757 509所述可以制备3，5-二氟苯磺酰氯实施例39如制备(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-吡啶-3-基-甲基]氮杂环丁-3-基}-3，5-二氟苯磺酰胺一样操作，可以得到(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-嘧啶-5-基-甲基]氮杂环丁-3-基}-3，5-二氟苯磺酰胺使用0.64克(RS)-5-[溴-(4-氯苯基)-甲基]-嘧啶氢溴化物、在20毫升乙腈中的0.5克N-氮杂环丁-3-基-3，5-二氟苯磺酰胺盐酸盐、1.213克碳酸钾和379毫克碘化钾，这样得到71毫克(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)-嘧啶-5-基-甲基]氮杂环丁-3-基}-3，5-二氟苯磺酰胺，呈黄色蛋糖霜状[1HNMR谱(300MHz，CDCl3，δ，以ppm计)2.83(mt2H)；3.46(mt2H)；4.03(mt1H)；4.30(s1H)；5.00(d，J＝9Hz1H)；7.04(tt，J＝9和2.5Hz1H)；7.20-7.35(mt4H)；7.37(mt2H)；8.69(s2H)；9.09(s1H)]如制备(RS)-3-[溴-(4-氯苯基)-甲基]-吡啶一样操作可以得到(RS)-5-[溴-(4-氯苯基)-甲基]-嘧啶，但使用(4-氯苯基)-嘧啶-5-基甲醇作为原料如制备(4-氯苯基)-吡啶-3-基甲醇一样操作可以得到(4-氯苯基)-嘧啶-5-基甲醇，但使用嘧啶-5-羧基醛(carboxaldehyde)和4-氯苯基溴化镁作为原料本发明的药物是由一种式(I)化合物或该化合物的异构体或盐组成，它们呈纯态或组合物形式，在该组合物中它可与任何其他在药学上可接受的惰性或生理活性产品结合本发明的药物可以通过口服、肠胃道外、直肠或局部给药作为口服固体组合物，可以使用片剂、丸剂、粉剂(明胶胶囊、淀粉胶囊)或颗粒剂在这些组合物中，在氩气流下，本发明的活性组分与一种或多种惰性稀释剂如淀粉、纤维素、糖、乳糖或二氧化硅混合这些组合物还可以含有除稀释剂之外的物质，例如一种或多种润滑剂，像硬脂酸镁或滑石，着色剂、包衣(糖衣丸)或清漆作为口服的液体组合物，可以使用溶液、悬液、乳液、糖浆和药学上可接受的酏剂，它们含有惰性稀释剂如水、乙醇、甘油、植物油和石蜡油这些组合物可以含有除稀释剂之外的物质，例如润湿剂、甜味剂、增稠剂、芳香剂或稳定剂用于肠胃外给药的无菌组合物优选地可以是水溶液或非水溶液、悬液或乳液作为溶剂或载体，可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特别是橄榄油，注射用有机酯，例如油酸乙酯，或其他合适的有机溶剂这些组合物还可以含有添加剂，特别是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂进行灭菌的方式很多，例如灭菌过滤，往组合物中加入灭菌剂，辐照或加热它们还可以制成在使用时可以溶于无菌水中或任何其他可注射无菌介质中的无菌固体组合物直肠给药组合物是除了活性产品外还含有赋形剂如可可油、半合成甘油酯或聚乙二醇的栓剂或直肠用胶囊局部给药组合物例如可以是膏、洗剂、洗眼剂、漱口剂、滴鼻剂或气雾剂在人体治疗方面，本发明的化合物特别适用于治疗或预防精神病，其中包括精神分裂症、忧虑症、抑郁症、癫痫、神经变性、小脑与脊髓小脑疾病、认知疾病、颅外伤、惊慌发作、周围神经病、青光眼、偏头痛、帕金氏病、Alzheimer病、亨廷顿舞蹈症、Raynaud综合症、颤抖、强迫症、老年性痴呆、胸腺病、Tourette综合症、迟发性运动障碍、双相性精神障碍、癌症、药物导致的运动疾病、张力失常、内毒素休克、出血性休克、血压过低、失眠症、免疫性疾病、板状硬化、呕吐、哮喘、食欲紊乱(贪食症，厌食)、肥胖症、记忆障碍、在慢性治疗和过度饮酒或滥用药物(例如类吗啡、巴比妥酸、大麻、可卡因、安非他明、苯环己哌啶、致幻剂、苯二氮?类)，像止痛剂或麻醉或非麻醉药物的具有止痛活性的增强效剂剂量取决于所要达到的效果、治疗时间和给药方式；剂量一般是每个成年人每天口服5-1000毫克，单位剂量为1-250毫克活性物质一般地，医生根据受治疗者的年龄、体重以及所有其他固有因素决定适当的剂量下面实施例说明本发明的组合物实施例A根据一般技术制备含有50毫克活性产品的胶囊，其组成如下-式(I)化合物 50毫克-纤维素 18毫克-乳糖55毫克-胶体二氧化硅1毫克-羧甲基淀粉钠10毫克-滑石10毫克-硬脂酸镁1毫克实施例B根据一般技术制备含有50毫克活性产品的片剂，其组成如下-式(I)化合物 50毫克-乳糖104毫克-纤维素 40毫克-聚乙烯吡咯酮10毫克-羧甲基淀粉钠22毫克-滑石10毫克-硬脂酸镁 2毫克-胶体二氧化硅 2毫克-羟甲基纤维素、甘油酯、二氧化钛混合物(72-3.5-24.5)适量至245毫克1片最后薄片剂实施例C根据一般技术制备含有10毫克活性产品的注射液，其组成如下-式(I)化合物 10毫克-苯甲酸80毫克-苄醇 0.06毫升-苯甲酸钠 80毫克-95％乙醇 0.4毫升-氢氧化钠 24毫克-丙二醇1.6毫升-水适量至4毫升